​Cell Rep+Aging Cell | 曹流团队揭示SIRT1与SIRT2协同调控阿尔茨海默症的表观遗传新机制

来源:网络 | 2023-08-25 16:28:46 |


(资料图)

年龄相关的神经退行性疾病-阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD),表现在认知、学习、记忆和情感等方面障碍。阿尔茨海默症的特征性病理改变是脑组织中淀粉样蛋白-β(Aβ)形成的神经炎性斑块和高磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结。迄今为止,AD的发病机制尚未完全了解。

表观遗传学是指不涉及DNA序列改变的表型遗传变化的研究,其机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA。绝大多数的AD发生发展与衰老相关。近年来的研究表明,表观遗传修饰异常已成为阿尔茨海默病的关键致病机制之一。

SIRT1和SIRT2是NAD+依赖的去乙酰化酶,是大脑中最丰富的sirtuins家族成员。有研究表明SIRT1与SIRT2在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病中各自发挥着重要的作用,其作用机制尚不清楚【1,2】。

2022年7月,中国医科大学曹流教授团队在Cell Reports杂志发表了题为Inhibition of SIRT2 promotes APP acetylation and ameliorates cognitive impairment in APP/PS1 transgenic mice的研究成果,首次报道了SIRT2介导的APP蛋白赖氨酸位点132和134的去乙酰化作为一种受调控的翻译后修饰参与AD的新机制【3】。

2023年8月21日,曹流教授联合中国医科大学附属盛京医院老年医学科王涤非教授、锦州医科大学刘华教授在Aging Cell杂志在线发表题为Cooperative effects of SIRT1 and SIRT2 on APP acetylation的研究论文【4】。该研究发现SIRT1和SIRT2协同调节淀粉样前体蛋白(APP)乙酰化和去乙酰化之间的平衡,揭示了SIRT1通过抑制SIRT2的去乙酰化作用来保护神经的新机制。

本研究发现:SIRT2/SIRT1比值在衰老小鼠和AD模型小鼠中显著升高。同时,Aβ刺激HT22小鼠海马神经元细胞SIRT2/SIRT1比值升高,表达SIRT1可对抗Aβ诱导的神经毒性。进一步的机制研究发现SIRT1可通过抑制SIRT2与APP的结合,阻碍SIRT2介导的APP去乙酰化。SIRT1的缺失减少APP再循环回到细胞表面,促进APP向核内体转运,从而促进了APP的淀粉样加工途径。

这两项研究揭示了在正常的生理状态下,SIRT1和SIRT2这一对分子相互协调、相互制约,维持机体的稳态。而在衰老和AD疾病的发生中,SIRT1减少,SIRT2增多,导致这一平衡被破坏,二者协同调控的蛋白质乙酰化修饰失衡可能参与了AD发病的新机制。

据悉,中国医科大学李娜助理研究员、白宁副研究员、研究生赵雄为该论文的共同第一作者,曹流教授,王涤非教授与刘华教授为该论文的通讯作者。

原文链接:

https://doi.org/10.1111/acel.13967

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