阿尔茨海默病（AD）实在拥有太多谜团。
譬如，AD的主要病理表现之一，β淀粉样蛋白（Aβ）沉积并不一定会导向tau病理和临床进展。诸多的生物标志物研究标明，在认知未受损（CU）的个体中，Aβ先于tau沉积，这与认知症状的发展密切相关。但是部分个体却能在Aβ病理存在的情况下持续保持认知，并最终不发展为AD。
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我们到底忽略了其中的哪个环节？
今日，《自然·医学》杂志发表了匹兹堡大学科研团队的最新研究成果。科学家们分析了3个队列的一千余名认知未受损参与者的生物标志物数据，发现了一个重要的事实——Aβ病理会否导向tau病理，要取决于星形胶质细胞状态。仅在星形胶质细胞反应性（Ast）个体中，Aβ负荷与血浆磷酸化tau以及tau缠结存在函数关系。
这项研究结果表明，星形胶质细胞反应性是将Aβ与tau病理的发展联系起来的重要上游事件，将星形胶质细胞反应性标志物纳入临床前AD的分类或许对寻找AD的干预窗口具有重要意义。
论文题图
Aβ并不一定会导致tau病理和认知问题，这一事实说明存在其他能够在疾病早期阶段触发Aβ生物毒性的过程。
尸检研究显示，星形胶质细胞反应性（Ast）是认知未受损个体中常见的神经病理学表现，而且与出现于皮质的Aβ斑块一样，是AD最早出现的异常病理之一。
有研究表明，星形胶质细胞反应性对于触发Aβ诱导的tau磷酸化至关重要，抑制星形胶质细胞反应性能够减轻tau病理；神经胶质纤维酸蛋白（GFAP）阳性的星形胶质细胞能够内化tau，并可能有助于tau复制。
这些研究结果都支持Aβ、星形胶质细胞反应性和tau病理之间存在某种联系。
为了进一步验证这个假设，研究者们利用TRIAD、匹兹堡队列和MYHAT 3个队列研究的数据，分析了Aβ负荷、磷酸化tau/tau缠结与Ast之间的关系。
从3个队列中，研究者共选取了1016名认知未受损的个体，平均年龄69.6±8.9岁，CDR评分=0。血浆GFAP与脑脊液（CSF）水平相关，因此基于血浆GFAP水平判断星形胶质细胞反应性阳性与否。此外，3个队列都留存数据的磷酸化tau蛋白标志物仅有p-tau181，因此将p-tau181作为主要分析对象。
总体来说，被分类为Aβ+/Ast+的参与者血浆p-tau181、p-tau231、p-tau217相较其他组更高。而Aβ+/Ast+和Aβ+/Ast-两组之间Aβ水平并无差异。
参与者基本情况
经Z评分和Cohen"d分析，有趣的结果出现了。仅在Ast阳性CU个体中，Aβ负荷与血浆p-tau181水平存在显著关联；在Ast阴性的情况下，Aβ对tau磷酸化的影响几乎可以忽略不计。
在3个队列中分别进行同样的分析，结果也是一致的，且没有观察到APOE4状态的影响。
Aβ与磷酸化tau的关系靠Ast驱动
研究者也分别分析了可用的p-tau231和p-tau217数据，均发现仅在Ast阳性个体中可观察到Aβ负荷与磷酸化tau的关联。
值得注意的是，Ast状态并未影响到任何队列中Aβ负荷与神经丝轻链水平之间的关联，说明星形胶质细胞反应性参与Aβ病理对tau病理的影响，但不参与神经变性。
研究者进一步分析了这一过程中的性别差异。有意思的是，男性Ast阳性个体中，Aβ负荷与血浆p-tau相关性更高。
其他p-tau也表现出类似的效应
男性中Aβ与tau相关性更强（右）
研究者还观察到了Ast阳性个体中，Aβ负荷与tau缠结沉积之间同样存在关联，且受影响的脑区仅为Braak分级早期相关脑区。
在Ast阳性个体中，PET检测的tau缠结年积累率更高，且可以通过基线Aβ负荷预测。
每个Braak级别中tau缠结与Aβ负荷具有显著关联的脑区范围百分比
这些结果支持了此前的生物标志物研究，表明星形胶质细胞反应性是出现于tau病理之前的早期上游事件。研究者指出，将Ast纳入目前的生物标志物模型，以Aβ/Ast/p-tau作为临床前AD的分类标准，应当能够为临床试验提供更精细化的干预窗口，而且靶向Aβ和星形胶质细胞的药物组合也能够带来新的AD预防/治疗方案。
