每100个人里就有5个人的大脑中存在一个膨胀的、薄弱的动脉，也就是所谓的动脉瘤，只是绝大多数人并不知道它的存在。在少数情况下，这些动脉瘤会破裂，并可能产生致命后果。多达40%的脑动脉瘤破裂患者会死亡，而幸存者中有40%会留下永久性脑损伤。
有破裂危险的脑动脉瘤只能通过手术进行治疗，而如果动脉瘤位于手术难以接近的位置，手术治疗也将无能为力。但一项最新研究结果提示了一种新的动脉瘤治疗方案——抗癌药物舒尼替尼（Sunitinib）。这是一款由辉瑞公司开发的口服抗癌药物，可以选择性靶向多种酪氨酸激酶受体。
2023年6月14日，日本理化研究所（RIKEN）脑科学中心的研究人员在Science子刊Science Translational Medicine上发表了题为：Increased PDGFRB and NF-κB signaling caused by highly prevalent somatic mutations in intracranial aneurysms的研究论文。
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这项研究发现，动脉瘤中通常存在PDGFRB基因突变，而PDGFRB蛋白是一种酪氨酸激酶受体，酪氨酸激酶受体抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）能够预防PDGFRB基因突变导致的小鼠动脉瘤的发生，这项突破性发现为开发治疗动脉瘤的药物提供了可能。
动脉瘤主要有两种类型，大约90%是颅内囊状动脉瘤（ISA），在动脉外侧形成浆果状凸起，有3%-5%是颅内梭状动脉瘤（IFA），它会将血管扩张成球形。ISA更易破裂，但也更易治疗。IFA很少破裂，但一旦破裂，患者预后较差。
据统计，大多数脑动脉瘤都是散发性的，只有约10%具有家族遗传。在这项研究中，研究团队想知道是否还有其他风险基因和突变参与了动脉瘤的发展，尽管预计它们的贡献会很小。
为了找到答案，研究团队首先对患者的动脉样本进行了全外显子组测序（WES），然后有进行了靶向深度测序（TDS）。样本包括65个有动脉瘤的动脉和24个没有动脉瘤的动脉。
令人惊讶的是，92%的动脉瘤在一组16个基因中至少存在一个突变，而正常动脉样本中则没有发现任何突变。其中6个突变同时出现在颅内囊状动脉瘤（ISA）和颅内梭状动脉瘤（IFA）中，而另外10个突变只出现在其中一种动脉瘤中。这两种类型的动脉瘤共有的所有突变都激活了NF-κB信号通路，该通路此前已被证明与动脉瘤形成有关。
这些结果表明，在这16个基因中发现的突变对于散发性动脉瘤来说是相对独特的，这也表明，大多数动脉瘤可能是由基因突变引发的。其中最常见的突变之一是PDGFRB基因，该基因产生血小板来源的生长因子受体β蛋白（PDGFRB）。PDGFRB蛋白是一种酪氨酸激酶受体，参与细胞信号转导和心血管系统的形成，之前的研究认为该基因突变与罕见的组织过度生长综合征有关，没有发现其与动脉瘤有关。而这项研究显示，颅内囊状动脉瘤（ISA）和颅内梭状动脉瘤（IFA）中都存在PDGFRB基因突变，表明该基因在动脉瘤形成中发挥着关键作用。
接下来，研究团队使用空间转录组学技术来观察PDGFRB突变是否存在于动脉瘤的整个组织层中，这将有助于解释其形成背后的机制。结果表明，其突变仅限于小动脉瘤的细胞外层，但会扩展到较大动脉瘤的内层。这表明动脉表面的基因突变最初引发了动脉瘤的形成，突变细胞随后增殖并扩散到动脉内层，进而削弱血管壁。
然后，研究团队转向培养皿中培养的细胞，进一步研究PDGFRB突变的影响。他们发现，携带该基因突变的细胞比野生型细胞迁移得更快，并表现出炎症迹象。用舒尼替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂）治疗这些细胞，能够减缓了它们的迁移速度并减少了炎症。这既证实了PDGFRB突变的作用，也表明有可能通过药物来延缓它们的影响。
最后，研究小组在老鼠身上测试了这些发现，他们首先使用腺相关病毒（AAV）载体将突变的PDGFRB基因递送到小鼠大脑基底动脉细胞中，基底动脉只占动脉瘤的3-5%，但却是最难治疗的部位之一。一个月后，这些小鼠的动脉变弱，膨胀成比初始大小大一倍的颅内梭状动脉瘤（IFA），这也再次证实了PDGFRB突变可能导致动脉瘤。而在AAV病毒感染后的第一天开始每天给予一定剂量舒尼替尼治疗的小鼠身上则没有看到动脉瘤的出现，它们的基底动脉大小与对照组大致相同，这表明舒尼替尼能够防止动脉瘤的形成。
研究团队表示，这项研究提示我们，动脉瘤高风险病例中存在一些共有的遗传因素，例如PDGFRB基因突变，这为后续开发动脉瘤的药物干预开辟了一条新的道路。
