在一项新的研究中，来自美国圣犹达儿童研究医院和德克萨斯大学西南医学中心的科研究人员研究了一种参与癌症和免疫的转运体的结构和功能。他们捕获了该转运体的六种结构，包括它与抑制剂结合时的结构，为了解它的工作方式提供了前所未有的见解。这一发现对药物开发有影响。相关研究结果于2023年5月23日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structural and functional insights into Spns2-mediated transport of sphingosine-1-phosphate”。
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转运体护送物质穿过细胞膜，以便它们能够执行其功能。鞘氨醇-1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate, S1P）是一种重要的信号分子，可调节免疫系统、血管形成、听觉功能以及上皮和内皮膜的完整性。它通过化疗抗性和转移来帮助癌细胞的进展和生存。
S1P分子在细胞内合成，但必须穿过细胞膜以履行其信号传导职责。Spns2（Spinster homolog 2）蛋白是一种S1P转运体；该蛋白位于细胞膜上，向细胞内部打开，与S1P结合，然后向细胞外部打开，释放S1P。
已有研究表明改变Spns2的活性可以对癌症、炎症和免疫性疾病产生治疗效果。然而，Spns2的转运机制以及如何抑制它还不清楚。
论文共同通讯作者、圣犹达儿童研究医院结构生物学系的Chia-Hsueh Lee博士说，“我们希望我们的结构信息将为将来开发的改进的、更具特异性的靶向Spns2的小分子铺平道路。我认为在治疗上抑制Spns2转运体有巨大的潜力。”
低温电镜结构解释了Spns2转运体的工作原理
这些作者获得了Spns2的六种低温电镜（cryo-EM）结构，包括两种与功能相关的中间构象（形状），它们连接着向内（细胞内）和向外（细胞外）的状态。这些发现揭示了S1P转运周期的结构基础。
Lee补充说，“我认为这些结果相当令人满意，因为捕捉到一种特定转运体的主要构象是很罕见的。通过比较这些不同的结构，我们对这种转运体如何捕捉S1P信号分子有了非常详细的了解。”
论文共同第一作者、圣犹达儿童研究医院结构生物学系的Shahbaz Ahmed博士说，“我们使用低温电镜来捕捉这种转运体的结构，并发现它如何将S1P转移到细胞外。我们还研究了一种抑制剂,并提供了结构数据,说明它如何结合这种转运体并阻断它的活性。”
这些作者研究了Spns2如何与抑制剂16d结合，16d是一种特殊的小分子，已经显示出极少的脱靶效应。他们发现，16d通过将Spns2锁定在向内状态来阻断它的转运活性。这项研究有助于开发先进的Spns2抑制剂。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.028。
Lee说，“这种抑制剂实际上是将蛋白Spns2封锁在内向构象中。当这种蛋白被阻断时，它不能从内向状态过渡到外向状态，它不能将信号分子S1P从细胞内部抛到外部。此外，这种抑制剂在物理上阻断了信号分子S1P的结合，因为它们都结合在同一个腔上。”
细胞表面分子是一种有吸引力的药物开发靶标。G蛋白偶联受体（GPCR）是一种细胞表面蛋白，是所有美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗药物中三分之一的靶标。作为细胞表面分子，转运体可能具有类似的药物开发潜力。因此，了解它们的结构和功能有可能在改善疾病治疗方面取得重大进展。
论文共同通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心分子遗传学系和生物物理学系的Xiaochun Li博士说，“我们的研究揭示了Spns2介导的S1P转运循环的原子细节，这对理解这种信号鞘脂分子（即S1P）如何在我们的免疫系统中循环很重要。这些结构也有助于开发有效的Spns2抑制剂，这可能有助于癌症和自身免疫性疾病的治疗。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Hongwen Chen et al. Structural and Functional insights into Spns2-mediated transport of sphingosine-1-phosphate. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.028.
