虽然甲状腺癌的总体预后良好，但大约30%至80%的乳头状甲状腺癌(Ptc)患者发生颈淋巴转移，约10%发生远处转移。侵袭性强的患者往往预后较差。研究表明，IV期甲状腺癌患者的5年生存率仅为50%，复发率高达20%至40%。
目前，分化型甲状腺癌(DTC)的有效治疗方法有手术治疗、促甲状腺激素(TSH)抑制治疗和放射性碘治疗(RAI)。然而，由于常规治疗的效果不充分，对局部复发和/或远处转移患者的有效治疗仍然具有挑战性。
(资料图)
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37153748/
近日，来自天津医科大学肿瘤研究所的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Supramolecular nanofibers co-loaded with dabrafenib and doxorubicin for targeted and synergistic therapy of differentiated thyroid carcinoma”的文章，该研究提出了一种以超分子自组装肽为载体的DTC与Da和Dox协同治疗的研究范式。
虽然手术、放射性碘治疗和甲状腺激素治疗是分化型甲状腺癌(DTC)的主要临床治疗方法，但对局部晚期或进展性DTC的有效治疗仍然具有挑战性。BRAF V600E是最常见的BRAF突变亚型，与DTC高度相关。
以往的研究证明，联合应用激酶抑制剂和化疗药物可能是治疗DTC的一种潜在方法。本研究构建了达普拉非尼(Da)和阿霉素(Dox)共负载的超分子多肽纳米纤维(SPN)，用于BRAF V600E+DTC的靶向和协同治疗。
以N端含有生物素、C端含有肿瘤靶向配体RGD的自组装多肽纳米纤维为载体，共负载Da和Dox。D-苯丙氨酸和D-酪氨酸用于提高多肽的体内稳定性。在多种非共价相互作用下，SPN/Da/Dox组装成更长更致密的纳米纤维。RGD配体赋予自组装纳米纤维靶向癌细胞和共传递，从而改善细胞对有效载荷的摄取。
Da和Dox均显示包埋SPN后IC50值降低。SPN通过抑制BRAF V600E突变型甲状腺癌细胞ERK的磷酸化，在体内外显示了最强的治疗效果。此外，SPN能够有效地给药并降低Dox剂量，从而显著减少其副作用。
代表性组织染色
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37153748/
在本研究中，研究者开发了一种肿瘤活性靶向超分子多肽纳米平台(SPNS/Da/Dox)，用于协同DTC治疗。体外细胞摄取实验表明，SPNS/Da/Dox的细胞摄取效率远高于游离剂。体外细胞毒性和细胞凋亡检测表明，包裹在SPN中的Da和Dox的杀伤能力明显增强。SPN/Da/Dox对高表达BRAF V600E的细胞具有靶向性杀伤作用。
在体内和体外，通过共传递SPN，Da和Dox获得了最强的协同作用。在细胞和组织水平上的分子机制研究表明，Da和Dox通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡而协同增强杀伤效应。本研究验证了Da在治疗BRAF V600E突变型DTC中的有效性，以及肿瘤靶向自组装肽对Da和Dox共传递的高度协同效应。
考虑到Da已经被FDA批准用于ATC治疗，而Dox是治疗高危转移性DTC的有效细胞毒药物，本研究为难治性DTC治疗开辟了一个有前景的范例（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Peng Chen et al. Supramolecular nanofibers co-loaded with dabrafenib and doxorubicin for targeted and synergistic therapy of differentiated thyroid carcinoma. Theranostics. 2023 Apr 1;13(7):2140-2153. doi: 10.7150/thno.82140.
