环球即时:《科学》子刊:蔡立慧团队找到阿尔茨海默病进展中最“脆弱”的神经元!

来源:奇点糕 | 2023-05-15 13:37:22 |

随着阿尔茨海默病(AD)的进展,神经变性与β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和错误折叠的tau蛋白积聚一起发生,这些蛋白在大脑中缠结,把大脑搞得一团糟,但神经变性的发生似乎并不是随机的,总有一些脑区的神经元特别容易发生神经变性和病理蛋白积累,找到这些神经元,或许就能像找到木桶的最短板一样,通过靶向性治疗,推迟认知能力的下降。


(资料图片仅供参考)

2019年时,麻省理工学院的蔡立慧教授团队发现,在下丘脑下侧,有一对儿被称为乳头体(MB)的结构,有最高密度的Aβ积累[1],大家只知道这对儿小东西参与记忆相关过程,但对它们在正常记忆和AD中到底扮演了个什么角色并不清楚。

在最近的《科学·转化医学》杂志上,蔡立慧教授团队再次发表研究成果[2],他们发现,外侧MB神经元是更容易发生神经退行性病变的神经元,随着衰老而异常活跃,导致记忆功能受损,在AD模式小鼠中,一种抗癫痫药物成功抑制了外侧MB神经元的异常活跃和退行性病变,并逆转了记忆功能障碍。

研究人员解剖了AD模式小鼠5xFAD小鼠的下丘脑,对7754个细胞进行了单细胞测序。他们发现,有两个神经元簇可以代表MB中两种不同的神经元类型,即内侧MB(MM,Rprm标记)和外侧MB(LM,Tac2标记)。

这两种神经元的基因表达谱包含了许多不一致的标记基因,神经元功能相关基因表达也不同,因此,它们可能具有不同的电生理特性,以及特定的代谢需求,总的来看,虽然同处小小的MB,但却是两种不同的神经元亚型。

接下来,研究人员更加具体地对MM和LM神经元的形态、投射目标和神经元活动模式进行了研究。

从形态上来说,LM神经元的胞体明显比MM要大(p=0.0016),这与研究人员观察到的,LM神经元的代谢活性和蛋白质合成基因表达相比MM显著增加相一致。从电生理特性上来说,MM神经元能够触发比LM更多的动作电位,自放电频率更高(~11Hz vs. ~0.2Hz),动作电位阈值更低、动作电位宽度更短。类似的,二者投射的脑区也不同。这些差异可以对LM和MM进行区分。

LM和MM的形态大小

两种方方面面都不同的神经元,想必,它们受到Aβ积累的影响也是不同的吧。在6月龄的5xFAD小鼠中,LM神经元密度降低,神经元核蛋白(NeuN)标志物也减少,而MM神经元则没有发生这些变化,这意味着,LM神经元可能比MM更易发生神经退行性变化。

野生型和5xFAD小鼠的LM神经元转录组对比显示,5xFAD LM神经元中基因表达增加主要集中在神经元死亡(包括神经元死亡正调节、神经元凋亡和细胞程序性死亡调节)和突触活动(包括突触传递调节,神经递质浓度和突触信号调节),这些变化在MM中同样没有发生,并且,LM神经元功能障碍是MB中所特有的,并不与其他脑区共享。

在两项有关衰老和痴呆的纵向队列的13例具有AD病理的参与者中,研究人员重复进行了MB神经元的鉴定,他们发现,AD患者中也存在LM神经元的退行性变化,与5xFAD小鼠类似。

进化上的保守性让LM神经元的变化有了进一步研究的必要性。研究人员发现,无论是AD患者还是5xFAD小鼠,LM神经元都增加了神经元放电,2月龄的5xFAD小鼠就开始出现自发动作电位频率增加,另一种AD小鼠模型tau P301S小鼠也有同样的现象,部分是因为LM神经元接收了更多的兴奋性突触输入。

LM神经元放电增加,MM神经元则没有这种现象

到了6月龄时,小鼠LM神经元的自发动作电位频率进一步增加,从2月龄时的~4Hz增加到~32Hz,这表明小鼠的LM神经元以年龄依赖性的方式表现出过度活跃且活跃程度逐渐提高。

LM神经元的过度活跃使得小鼠在Y迷宫实验中表现更差,恐惧记忆实验中僵直时间更短,表明记忆能力受损。

为了帮助小鼠恢复记忆能力,研究人员使用了一种抗癫痫药物左乙拉西坦对小鼠进行了治疗,这主要是由于AD患者和小鼠LM神经元中突触囊泡糖蛋白SV2A表达增加,而左乙拉西坦恰好可以与SV2A结合,部分抑制神经元活性,以治疗癫痫发作。

接受治疗后,小鼠的LM神经元自发动作电位频率果然有所下降,6月龄的5xFAD小鼠在Y迷宫和恐惧记忆实验中的表现基本恢复至同龄野生型小鼠水平,而且左乙拉西坦没有对MM神经元的放电活动产生影响。这意味着,LM神经元的过度活跃会导致记忆能力受损,而通过药物改变其活动可能是改善AD相关认知障碍的一种治疗策略。

总的来说,蔡立慧教授团队的这项新研究为我们指明了在AD发生发展过程中,最早,或者说是更容易受神经变性和Aβ沉积影响一组神经元——LM神经元,并且找到了潜在的治疗药物。目前,蔡教授团队正在进一步探索LM神经元与大脑其他部分的连接机制,以及它们存在哪些特性,使得自身成为了最易受影响的神经元。

参考文献:

[1] Gail Canter R, Huang W C, Choi H, et al. 3D mapping reveals network-specific amyloid progression and subcortical susceptibility in mice[J]. Communications biology, 2019, 2(1): 360.

[2] Huang W C, Peng Z, Murdock M H, et al. Lateral mammillary body neurons in mouse brain are disproportionately vulnerable in Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(692): eabq1019.

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