随着阿尔茨海默病（AD）的进展，神经变性与β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和错误折叠的tau蛋白积聚一起发生，这些蛋白在大脑中缠结，把大脑搞得一团糟，但神经变性的发生似乎并不是随机的，总有一些脑区的神经元特别容易发生神经变性和病理蛋白积累，找到这些神经元，或许就能像找到木桶的最短板一样，通过靶向性治疗，推迟认知能力的下降。
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2019年时，麻省理工学院的蔡立慧教授团队发现，在下丘脑下侧，有一对儿被称为乳头体（MB）的结构，有最高密度的Aβ积累[1]，大家只知道这对儿小东西参与记忆相关过程，但对它们在正常记忆和AD中到底扮演了个什么角色并不清楚。
在最近的《科学·转化医学》杂志上，蔡立慧教授团队再次发表研究成果[2]，他们发现，外侧MB神经元是更容易发生神经退行性病变的神经元，随着衰老而异常活跃，导致记忆功能受损，在AD模式小鼠中，一种抗癫痫药物成功抑制了外侧MB神经元的异常活跃和退行性病变，并逆转了记忆功能障碍。
研究人员解剖了AD模式小鼠5xFAD小鼠的下丘脑，对7754个细胞进行了单细胞测序。他们发现，有两个神经元簇可以代表MB中两种不同的神经元类型，即内侧MB（MM，Rprm标记）和外侧MB（LM，Tac2标记）。
这两种神经元的基因表达谱包含了许多不一致的标记基因，神经元功能相关基因表达也不同，因此，它们可能具有不同的电生理特性，以及特定的代谢需求，总的来看，虽然同处小小的MB，但却是两种不同的神经元亚型。
接下来，研究人员更加具体地对MM和LM神经元的形态、投射目标和神经元活动模式进行了研究。
从形态上来说，LM神经元的胞体明显比MM要大（p=0.0016），这与研究人员观察到的，LM神经元的代谢活性和蛋白质合成基因表达相比MM显著增加相一致。从电生理特性上来说，MM神经元能够触发比LM更多的动作电位，自放电频率更高（~11Hz vs. ~0.2Hz），动作电位阈值更低、动作电位宽度更短。类似的，二者投射的脑区也不同。这些差异可以对LM和MM进行区分。
LM和MM的形态大小
两种方方面面都不同的神经元，想必，它们受到Aβ积累的影响也是不同的吧。在6月龄的5xFAD小鼠中，LM神经元密度降低，神经元核蛋白（NeuN）标志物也减少，而MM神经元则没有发生这些变化，这意味着，LM神经元可能比MM更易发生神经退行性变化。
野生型和5xFAD小鼠的LM神经元转录组对比显示，5xFAD LM神经元中基因表达增加主要集中在神经元死亡（包括神经元死亡正调节、神经元凋亡和细胞程序性死亡调节）和突触活动（包括突触传递调节，神经递质浓度和突触信号调节），这些变化在MM中同样没有发生，并且，LM神经元功能障碍是MB中所特有的，并不与其他脑区共享。
在两项有关衰老和痴呆的纵向队列的13例具有AD病理的参与者中，研究人员重复进行了MB神经元的鉴定，他们发现，AD患者中也存在LM神经元的退行性变化，与5xFAD小鼠类似。
进化上的保守性让LM神经元的变化有了进一步研究的必要性。研究人员发现，无论是AD患者还是5xFAD小鼠，LM神经元都增加了神经元放电，2月龄的5xFAD小鼠就开始出现自发动作电位频率增加，另一种AD小鼠模型tau P301S小鼠也有同样的现象，部分是因为LM神经元接收了更多的兴奋性突触输入。
LM神经元放电增加，MM神经元则没有这种现象
到了6月龄时，小鼠LM神经元的自发动作电位频率进一步增加，从2月龄时的~4Hz增加到~32Hz，这表明小鼠的LM神经元以年龄依赖性的方式表现出过度活跃且活跃程度逐渐提高。
LM神经元的过度活跃使得小鼠在Y迷宫实验中表现更差，恐惧记忆实验中僵直时间更短，表明记忆能力受损。
为了帮助小鼠恢复记忆能力，研究人员使用了一种抗癫痫药物左乙拉西坦对小鼠进行了治疗，这主要是由于AD患者和小鼠LM神经元中突触囊泡糖蛋白SV2A表达增加，而左乙拉西坦恰好可以与SV2A结合，部分抑制神经元活性，以治疗癫痫发作。
接受治疗后，小鼠的LM神经元自发动作电位频率果然有所下降，6月龄的5xFAD小鼠在Y迷宫和恐惧记忆实验中的表现基本恢复至同龄野生型小鼠水平，而且左乙拉西坦没有对MM神经元的放电活动产生影响。这意味着，LM神经元的过度活跃会导致记忆能力受损，而通过药物改变其活动可能是改善AD相关认知障碍的一种治疗策略。
总的来说，蔡立慧教授团队的这项新研究为我们指明了在AD发生发展过程中，最早，或者说是更容易受神经变性和Aβ沉积影响一组神经元——LM神经元，并且找到了潜在的治疗药物。目前，蔡教授团队正在进一步探索LM神经元与大脑其他部分的连接机制，以及它们存在哪些特性，使得自身成为了最易受影响的神经元。
参考文献：
[1] Gail Canter R, Huang W C, Choi H, et al. 3D mapping reveals network-specific amyloid progression and subcortical susceptibility in mice[J]. Communications biology, 2019, 2(1): 360.
[2] Huang W C, Peng Z, Murdock M H, et al. Lateral mammillary body neurons in mouse brain are disproportionately vulnerable in Alzheimer’s disease[J]. Science Translational Medicine, 2023, 15(692): eabq1019.
