2023年4月份即将结束，4月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。
1.Cell：重大进展！揭示一种新的不依赖于细菌感染的伤口修复机制
(相关资料图)
doi:10.1016/j.cell.2023.03.031
外面的世界很危险。从细菌和病毒到事故和伤害，威胁每时每刻围绕着我们。没有什么比我们的皮肤更坚定地保护我们。作为身体内部和外部的屏障以及身体最大的器官，皮肤也是它最完美的防御。
然而，皮肤并不是无敌的。它每天都在承受着巨大的冲击，它试图通过感知和应对这些伤害来保护我们的安全。一种主要的方法是检测病原体，这将使免疫系统开始行动。但是，在一项新的研究中，美国洛克菲勒大学的Elaine Fuchs博士及其研究团队揭示了一种对受伤组织中的损伤信号---包括由于血管破裂和结痂导致的低氧水平---作出反应的替代性保护机制，而且它不需要感染就能进入状态。相关研究结果于2023年4月24日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A tissue injury sensing and repair pathway distinct from host pathogen defense”。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.031。
这项新的研究首次确定了一种与病原体引发的经典途径不同但平行的损伤反应途径。在这种损伤反应中起主导作用的是一种称为白细胞介素-24（IL-24）的蛋白，编码IL-24的基因在伤口边缘的皮肤上皮干细胞中经诱导后活化。一旦释放出来，这种分泌的蛋白开始招募一系列不同的细胞，从而开始复杂的伤口愈合过程。
Fuchs说，“IL-24主要由伤口边缘的表皮干细胞制造，但皮肤的许多细胞---上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞---都表达IL-24受体并对这种信号作出反应。IL-24成为协调组织修复的协调者。”
2.Cell：在胚胎小鼠大脑中发现一个活跃的瞬态多层回路
doi:10.1016/j.cell.2023.03.025
在一项新的研究中，来自瑞士巴塞尔分子与临床眼科学研究所和巴塞尔大学的研究人员利用一种新的方法在单细胞分辨率下研究活的胚胎小鼠大脑，发现了一个活跃的多层回路，该回路在发育的早期阶段在大脑皮层中形成。从遗传上扰乱该回路导致了与自闭症患者大脑中所看到的类似的变化。相关研究结果于2023年4月17日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Pyramidal neurons form active, transient, multilayered circuits perturbed by autism-associated mutations at the inception of neocortex”。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.025。
论文通讯作者、巴塞尔分子与临床眼科学研究所主任Botond Roska说，“了解大脑皮层中细胞类型和回路的详细发育可以为自闭症和其他神经发育疾病提供重要的见解。这就是我们的发现所证实的。”
目前普遍流行的观点是，大脑皮层以“由内向外”的方式发育，它的六层中最深的一层首先出现。以这种方式来看，人们认为锥体神经元在迁移到大脑皮层的最终位置并形成彼此之间的联系时，会慢慢变得活跃。但是，论文共同第一作者、巴塞尔分子与临床眼科学研究所中央视觉回路小组系统神经科学家Arjun Bharioke说，在这项研究过程中，“我们实际上检测到了一种非常不同的活动模式。”
Roska团队特别关注发育为大脑皮层第5层的锥体神经元，发现了一个非常早期的瞬态回路，该回路甚至在这种6层的大脑皮层形成之前就已经高度活跃和相互关联了。这表明这些神经元在迁移形成第5层之前就已经连接在一起了。这个瞬态回路最初有2层：一个深层（deep layer）和一个浅层（superficial layer）。后来，浅层变得沉默并消失了，而这种经典的逐层皮层发育恢复了，第三中间层形成了第5层。
3.Cell：肠道分泌的CCHa1分子使得睡眠期间不易唤醒
doi:10.1016/j.cell.2023.02.022
睡眠是人类最基本的活动之一---事实上，如果我们哪怕只有一个晚上没有得到足够的睡眠，我们就可能难以思考、反应以及以其他方式度过一天。然而，尽管它对功能和生存非常重要，科学家们仍然没有完全理解睡眠是如何运作的。
在一项新的研究中，美国哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所神经生物学副教授Dragana Rogulja及其同事们利用果蝇和小鼠来探索人类为什么需要睡眠，以及在睡眠期间如何与世界断开联系。相关研究结果发表在2023年3月30日的Cell期刊上，论文标题为“A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep”。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.022。
长期以来，科学家们一直遵循这样的原则，即睡眠属于大脑，由大脑控制，并为大脑服务。因此，之前的研究在很大程度上集中在大脑方面，寻找睡眠对于生存来说是必要的原因。然而，如今，这些作者意识到虽然睡眠可能是为了大脑，但它不仅仅是为了大脑。睡眠是一种超级古老的行为，他们认为它起源于最早期的动物。这些动物没有大脑；它们只有一种非常简单的神经系统。
然后，随着动物变得更加复杂，这些与大脑有关的睡眠目的也随之演变。然而，科学家们观察了被剥夺睡眠的动物的大脑，试图找到它们死亡的原因，结果并没有取得发现。另一方面，临床数据显示，人类的睡眠剥夺会导致身体的多种疾病。从某方面来说，这确实表明睡眠不仅仅是关于大脑的。
在这项新的研究中，这些作者指出当涉及到睡眠时，人们需要停止将大脑与身体分开思考。为了解决神经科学中这个最大的谜团，他们需要采取一种更综合的方法，这就是Rogulja实验室在睡眠方面的努力。他们发现人类真地需要思考整个身体来理解睡眠。当入睡时，人体的肌肉会放松，人体的血液循环会改变。当然，这是关于整个身体的。
4.Cell：揭示饮食和益生菌增强黑色素瘤免疫疗法反应的分子机制
doi:10.1016/j.cell.2023.03.011
如今，癌症患者对益生菌的使用正在不断增加，包括那些接受免疫检查点抑制剂（ICI）疗法的患者等。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment”的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过对患有黑色素瘤的小鼠进行研究后发现，益生菌能从肠道中游走并在肿瘤中建立起来从而直接刺激免疫细胞，让癌症免疫疗法变得更加有效起来。
研究者表示，罗伊氏乳杆菌(Lactobacillus reuteri)能通过分泌名为吲哚-3-醛（I3A，indole-3-aldehyde）的化合物来刺激杀伤性T细胞发挥功能；当研究人员给予小鼠富含氨基酸色氨酸（细菌能将色氨酸转化为I3A）的饮食时，免疫疗法药物在抑制肿瘤尺寸和延长小鼠生存率上表现出更强的效果，相关研究结果或为研究人员进行临床试验来检测是否I3A疗法或将益生菌和饮食结合来改善接受免疫疗法的黑色素瘤患者的治疗结局奠定了一定的基础。
研究者Marlies Meisel说道，我们都知道，肠道微生物会影响免疫疗法的反应，但对于其是如何做到这一点的，以及是否其能从肠道中发挥作用或者其是否必须在肿瘤部位发挥作用，还有很多问题需要去解答。本文研究首次揭示了，口服细菌或许就能促使细菌移动到肠道外部的肿瘤中，并直接影响肿瘤中的免疫细胞从而增加癌症免疫疗法的疗效。肠道微生物组是免疫疗法（能帮助宿主机体免疫系统识别并杀灭癌细胞）为何对一些患者有效而对其它患者无效的一个重要因素，最近多项研究发现了黑色素瘤患者机体中益生菌补充剂和免疫疗法反应之间的关联。
5.Cell：大型中性氨基酸对大脑发育至关重要
doi:10.1016/j.cell.2023.02.037
大脑发育由一连串协调的步骤组成，这些步骤主要由我们的基因指导。在这些步骤中，大脑中的神经元的正确定位和功能是至关重要的---神经元的无功能或不正确的定位会导致严重的神经病理后果。协调这一程序的基因突变往往与神经发育障碍有关；然而，环境应激，如营养匮乏或营养不良也会影响大脑的发育。然而，人们对特定营养物的重要性以及大脑发育过程中代谢的作用仍然知之甚少。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.037。
在一项新的研究中，奥地利科学技术研究所的Gaia Novarino教授及其团队如今揭开了这个大脑之谜。在与维也纳几所大学的合作中，他们分析了小鼠大脑中的这个营养程序。他们发现，一组氨基酸---包括色氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸---在大脑发育的某些阶段发挥着关键作用。让神经元缺乏这些氨基酸导致了出生后的严重影响。小鼠患上了小头畸形（microcephaly）---大脑大小的减少，这种情况一直持续到成年，最终导致长期的行为变化，类似于在自闭症谱系障碍（ASD）中观察到的情况。相关研究结果于2023年3月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Large neutral amino acid levels tune perinatal neuronal excitability and survival”。
代谢物是我们分解食物时产生或使用的物质，从而为我们的身体提供燃料。在这些代谢物中，一组代谢物---大型中性氨基酸（large neutral amino acid, LNAA）---引起了科学家们的注意。LNAA是人体不能自行合成的必需氨基酸，必须通过食物摄取。
6.Cell：前端丘脑选择和储存长期记忆机制
doi:10.1016/j.cell.2023.02.024
我们对记忆的起点和终点有一个很好的概念---短期记忆在海马体中形成，如果情况需要，就会在大脑皮层中稳定为长期记忆。但是，在短期记忆到长期记忆之间的曲折路径上发生了什么，却是一个谜。
如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员确定了前端丘脑（anterior thalamus）是连接海马体和大脑皮层的一个大脑区域，是记忆巩固过程的关键。相关研究结果发表在2023年3月30日的Cell期刊上，论文标题为“Anteromedial thalamus gates the selection and stabilization of long-term memories”。论文通讯作者、洛克菲勒大学的Priya Rajasethupathy说，“这些发现为理解短暂的记忆如何在整个大脑中重组为渐进的、更持久的记忆提供了动力。”
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.024。
论文共同第一作者、Rajasethupathy实验室医学博士生Andrew C. Toader说，“我们想观察记忆在同一只小鼠身上、在同一个神经元中如何随时间变化。因此，我们必须开发一种新的技术，在几周内观察海马体和大脑皮层之间中间区域中的神经元，跟踪它们并观察它们如何变化。”
有了这种新技术，Rajasethupathy和她的团队开始研究小鼠的记忆是如何巩固的。由于小鼠需要在数周的成像过程中保持相对静止，该团队让小鼠在一个轴向旋转的泡沫塑料球（styrofoam ball）上原地跑步，类似于跑步机，同时观看虚拟现实迷宫。这些小鼠在迷宫中的某些转弯得到了非常高的奖励，而它们的其他导航决定则得到了轻微的积极或消极反馈。一个月后，这些小鼠仍然只向迷宫中那些获得高额奖励的区域窜去，这清楚地表明，它们只记得那些导致高额回报的决定。
论文共同第一作者、Rajasethupathy实验室博士生Josue Regalado说，“关键是这些小鼠可以在短期内学习所有三种结果---非常高的奖励、低的奖励和不好的奖励，但是只有高奖励会在一个月后被记住，因为它是最突出的记忆。这样一来，我们可以在记录将被保存下来的记忆时测量神经回路的差异。”
7.Cell：遭受胁迫的植物会在空气中发出声音
doi:10.1016/j.cell.2023.03.009
遭受胁迫的植物发出的声音是什么样的？有点像气泡膜被戳破的声音。在一项新的研究中，以色列特拉维夫大学的研究人员报告说，西红柿和烟草植物因遭受胁迫---比如脱水或茎部被切断---而发出的声音在音量上与人类的正常对话相当。这些声音的频率太高，我们的耳朵无法察觉，但它们可能被昆虫、其他哺乳动物以及可能还有其他植物听到。相关研究结果发表在2023年3月30日的Cell期刊上，论文标题为“Sounds emitted by plants under stress are airborne and informative”。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.009。
论文通讯作者、特拉维夫大学进化生物学家和理论家Lilach Hadany说，“即使在安静的野外，实际上也有我们听不到的声音，而这些声音携带着信息。有的动物能听到这些声音，所以有可能发生了很多声学互动。”
这些作者首先在一个隔音室中，然后在一个更嘈杂的温室环境中，使用麦克风记录健康的和遭受胁迫的番茄和烟草植物。他们通过两种方法让植物遭受胁迫：几天不给它们浇水和切断它们的茎部。在对这些植物进行记录后，他们训练了一种机器学习算法，以区分未遭受胁迫的植物、口渴的植物和茎部被切断的植物。
他们发现，遭受胁迫的植物比未遭受胁迫的植物发出更多声音。这些植物的声音类似于啪啪声或咔嚓声，遭受胁迫的植物每小时以看似随机的间隔发出大约30～50次这样的咔嚓声，但未遭受胁迫的植物发出的声音要少得多。Hadany说，“当西红柿完全遭受胁迫时，它们非常安静。”
遭受水分胁迫的植物在明显脱水之前就开始发出声音，声音的频率在没有水的五天后达到顶峰，然后随着植物的完全干枯而再次降低。发出的声音类型因胁迫的原因而不同。机器学习算法能够准确区分脱水和茎部切断造成的胁迫，还能分辨出声音是来自番茄还是烟草植物。
8.Cell：对人类巨细胞病毒的免疫反应竟可消除人体皮肤中的衰老细胞
doi:10.1016/j.cell.2023.02.033
衰老细胞（senescent cell）停止分裂但不死亡，多年来会在体内积累，引发慢性炎症，从而导致癌症和退行性疾病等疾病。在小鼠中，消除衰老组织中的衰老细胞可以恢复组织平衡并导致健康寿命的延长。
如今，在一项新的研究中，来自美国麻省总医院的研究人员分析了年轻和年老的人类皮肤样本，以了解更多关于人体组织中衰老细胞的清除情况。他们发现对一种普遍存在于人体组织中的病毒的免疫反应可以检测并消除皮肤中的衰老细胞。相关研究结果发表在2023年3月30日的Cell期刊上，论文标题为“Cytotoxic CD4+ T cells eliminate senescent cells by targeting cytomegalovirus antigen”。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.033。
实验表明，一旦一个人变老，某些称为杀伤性CD4+T细胞的免疫细胞就会负责阻止衰老细胞的增加。事实上，组织样本中较高数量的杀伤性CD4+T细胞与老年皮肤中衰老细胞的数量减少有关。
当这些作者评估杀伤性CD4+T细胞如何控制衰老细胞时，他们发现，衰老的皮肤细胞表达一种由人类巨细胞病毒（human cytomegalovirus, HCMV）产生的糖蛋白B（glycoprotein B, 下称HCMV-gB），其中HCMV是一种普遍存在的疱疹病毒，在大多数人类中建立终身的潜伏感染而没有任何症状。通过表达这种蛋白，衰老细胞成为杀伤性CD4+T细胞攻击的目标。
论文共同通讯作者、麻省总医院高风险皮肤癌诊所主任Shawn Demehri博士说，“我们的研究显示，对HCMV的免疫反应有助于维持衰老器官的平衡。我们大多数人都感染了HCMV，我们的免疫系统已经进化到可以消除那些上调HCMV-gB表达的细胞，包括衰老细胞。”
9.Cell：意外！中性粒细胞在抗肿瘤免疫疗法中起着关键作用
doi:10.1016/j.cell.2023.03.007
称为中性粒细胞的免疫细胞在肿瘤微环境中的丰度历来与病人的预后不佳有关。在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院等研究机构的研究人员发现中性粒细胞在癌症免疫疗法的成功中可以发挥重要作用。相关研究结果发表在2023年3月30日的Cell期刊上，论文标题为“T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants”。论文通讯作者为威尔康乃尔医学院的Taha Merghoub博士。
图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.03.007。
具体而言，他们在黑色素瘤小鼠模型中发现，中性粒细胞对于在免疫疗法（比如免疫检查点阻断）期间彻底摧毁肿瘤至关重要。与这一发现相一致的是，成功接受免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade, ICB）治疗的患者的肿瘤样本被发现充斥着中性粒细胞。
Merghoub说，“我们的研究确定了一个独特的具有抗肿瘤活性的中性粒细胞亚群。当被一种实验性免疫疗法激活时，这个亚群会杀死那些经过进化后具有逃避免疫识别的关键机制的癌细胞，因此有助于消除小鼠体内的晚期黑色素瘤。”
10.Cell：癌症的敌人或盟友：揭秘机体中性粒细胞的双面人生！
10.1016/j.cell.2023.02.032
为何癌症免疫疗法在一少部分患者身上效果特别好，而在其他许多患者身上的效果并不尽如人意呢？近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy”的研究报告中，来自麻省总医院等机构的科学家们通过分析中性粒细胞（其存在通常是疗法治疗失败的信号）的重要角色发现，中性粒细胞并非只有一种类型，而是有多种类型；根据其表面特定的标志物，这些细胞要么会促进肿瘤的生长，要么能帮助抵御肿瘤并确保疗法的成功。通过增强适当的因素，中性粒细胞或许就会成为机体抗肿瘤免疫的重要制剂，并能增强当前免疫疗法治疗的疗效。
免疫疗法往往会涉及激活免疫细胞（主要是T细胞）来识别并摧毁癌细胞，由于该疗法对于某些患者非常有效，有时甚至会超过治疗预期，但不幸的是在大多数的情况下并非如此，造成失败背后的原因在很大程度上科学家们并不清楚；这就是为何破译所涉及的免疫组分对于开发更为先进的疗法且使得免疫疗法能成为一种真正的革命性疗法非常重要的原因了。中性粒细胞是血液中非常丰富的免疫细胞，其在感染或机体损伤时非常有用，能通过快速移动到机体受影响的区域并释放抗微生物因子，在癌症的情况下，中性粒细胞的存在通常而言是一个坏消息，其会促进血管化和肿瘤的进展。
癌症的敌人或盟友：揭秘机体中性粒细胞的双面人生。图片来源：Cell(2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.02.032.
为了理解中性粒细胞在癌症中扮演的确切角色，研究人员观察到了当肺癌或结直肠癌小鼠接受抗肿瘤疗法时会发生什么，在对疗法产生反应的肿瘤中，中性粒细胞的数量会明显增加。研究者Allon Klein教授解释道，第一个结果与已知的中性粒细胞在癌症中的作用相互矛盾，这或许就促使我们进一步了解其中的原因。研究人员开发了新的实验方案来比较成功和不成功的癌症疗法，随后进一步深入详细分析了单个细胞。他们发现，中性粒细胞实际上要比此前想象中要多样化的多，研究者观察到的对免疫疗法产生反应的细胞与在进展中的肿瘤中检测到且携带不同标志物的细胞并不相同，此外，如果阻断了这些特殊中性粒细胞的反应，疗法的效益就会消失，这些研究结果让研究人员相当惊讶，因为所实施的疗法并不能直接靶向作用中性粒细胞，却会揭开一种此前未知的间接效应。（生物谷 Bioon.com）
