多年来，PD-1和PD-L1一直主导肿瘤免疫疗法（IO）临床试验的单一疗法和联合疗法。2022年，这种趋势终于开始出现变化。近日，Nature Reviews Drug Discovery报道了免疫疗法最新的临床试验趋势。这项分析主要基于美国癌症研究所（CRI）统计的2018年至2022年期间的9007项临床试验数据。
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IO临床试验新动向:PD-1/PD-L1单抗临床试验数量下降
2022年，IO试验总数量相对前几年有所下降。其中，临床I期和III期试验数量继续增加，而临床II期试验数量同比下降6.4%。这表明申办者在将临床I期项目推入临床II期时更加谨慎。
IO临床试验数量趋势分析（来源：Nature Reviews Drug Discovery）从适应症来看，部分疾病临床在研数量出现下滑，包括颈癌（-31.0%）、呼吸道和/或胸部恶性肿瘤（-24.7%）、皮肤癌（-9.8%）、消化系统和/或胃肠道肿瘤（-8.3%）等。其中皮肤癌连续2年下降，2021年已同比下降7.9%。也有一些适应症数量上升，如不同类型的实体瘤（20.2%）、血液瘤（4.7%）、妇科肿瘤（3.7%）和泌尿生殖系统癌症（1.7%）。值得注意的是，2022年实体瘤临床试验数量急剧增加，这主要是由于临床I期项目增长超过25%。
IO临床试验中不同适应症的数量（来源：Nature Reviews Drug Discovery）2018年以来，靶向T细胞的免疫调节剂（TIM）的临床试验连续同比增加，2022年首次出现下滑。此外，2020年以来，靶向其他靶标的免疫调节剂（OIM）和肿瘤疫苗临床试验数量稳步增加。
IO临床试验中不同药物模态趋势变化（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
TIM临床试验数量下降的主要原因是TIM单抗数量同比下降9.5%。TIM单抗主要包括抗PD-1/PD-L1单抗，相比去年同期临床试验数量下降10.3%；此外，靶向TIGIT的单抗数量也出现5.6%的下滑。相反，作用于CTLA-4和LAG-3的单抗数量分别上涨17.9%和36.8%。
TIM临床试验变化趋势分析（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
TIM单抗临床试验变化趋势分析（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
双抗/多抗、细胞疗法、OIM热度攀升
2018年以来，TIM中的双抗和多抗数量逐年递增，2022年上涨9%。其中，T细胞接合器2022年增长13.3%。CD20和CD19是T细胞接合器中最为热门的靶标之一。CD20临床在研数量逐年递增，2022年排名榜首。
T细胞接合器在研项目变化情况（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
2018年以来，细胞疗法临床试验数量逐年增加。2018年至2022年期间嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法占50%以上，其中2022年增长幅度为5.6%。然而，其他T细胞、NK细胞和细菌疗法的数量正在快速增长。适应症方面，2022年细胞疗法在实体瘤中的临床试验数量增长14.2%，占比达47.07%。
细胞疗法在研项目药物模态变化（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
OIM在IO临床试验的数量在2022年迅速增长。其中，重组或融合蛋白是OIM领域最为火热的药物形式，2022年增长达8%。从靶标来看，白介素（尤其是IL-2）及其受体占据主要地位，其他的热门靶标还包括CD47和Toll-样受体（如TLR3）等。
OIM临床管线变化趋势及其主要靶标分析（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
展望
与以前年度相比，2022年IO临床试验出现了较大变化。经过十多年的发展，IO临床试验数量有所减少，而这种变化主要由抗PD-1/PD-L1单抗临床II期试验数量减少导致。一方面，许多PD-1/PD-L1单抗专利将在未来几年内陆续到期；另一方面，申办方在推进自身拳头产品和IO组合开发进度时更加谨慎、更具选择性，上述两个原因可能是这种趋势的导火索。
伴随着PD-1/PD-L1单抗临床II期试验数量下降的另一个趋势是新的治疗方式（如细胞疗法、双抗）和靶向其他蛋白IO疗法的临床I期试验数量上升。这种现象释放出IO领域健康发展的信号：以新的药物作用模态和作用机理来对免疫系统进行刺激和重编程，而不是不断推进PD-1/PD-L1单抗与其他药物联用的临床进度。
