焦点日报:中国科学院研究者们揭示了Atranolin对NLRP3炎症小体驱动的疾病的潜在治疗作用

来源:生物谷原创 | 2023-04-25 08:48:20 |

到目前为止,美国食品药品监督管理局还没有批准任何直接针对NLRP3炎症小体的化合物。大多数现有的干预策略都针对上游信号或下游效应因子,而不是NLRP3炎症小体复合物本身。

例如,由NF-κB通路激活介导的抑制性启动会产生许多脱靶效应,甚至加剧NLRP3炎症小体依赖性炎症,因为NF-κB通路对先天免疫和适应性反应具有广谱影响。另一方面,用中和抗体靶向IL-1β等下游效应因子可能会增加感染风险。因此,仍然迫切需要寻找直接靶向NLRP3炎症小体的新型抑制剂。


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图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-023-01054-1

近日,来自中国科学院的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为Atranorin inhibits NLRP3 inflammasome activation by targeting ASC and protects NLRP3 inflammasome-driven diseases”的文章,该研究确定了Atranorin是一种新的NLRP3抑制剂,靶向ASC蛋白,并强调了Atranolin对NLRP3炎症小体驱动的疾病(包括急性炎症、痛风性关节炎和溃疡性结肠炎)的潜在治疗作用。

作为先天免疫的重要组成部分,NLRP3炎症小体的激活有助于抵抗病原体感染和应激损伤,而不受控制的激活会导致炎症效应的放大和器官损伤。NLRP3炎症小体的异常激活与急性炎症、痛风性关节炎和溃疡性结肠炎等全身性和多器官疾病的发生和发展密切相关。然而,到目前为止,还没有直接靶向NLRP3炎症小体的小分子抑制剂被批准。

在这项研究中,研究者发现地衣家族的次级代谢产物Atranorin(C19H18O8)可以有效地阻止巨噬细胞和树突状细胞中NLRP3炎症小体的激活。从机制上讲,Atranorin通过直接与ASC蛋白结合来抑制NLRP3激活诱导的细胞因子分泌和细胞焦亡,从而抑制ASC低聚。

Atranorin的药理作用在NLRP3炎症小体驱动的疾病模型中进行评估。在LPS诱导的小鼠急性炎症模型中,Atranorin降低血清IL-1β和IL-18水平,Atranorin对MSU晶体诱导的小鼠痛风性关节炎模型具有保护作用,并降低脚踝IL-1β水平。此外,Atranorin可改善DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎的肠道炎症和上皮屏障功能障碍,并抑制结肠中NLRP3炎症小体的激活。

Atranorin通过靶向ASC抑制NLRP3炎症小体激活,并保护NLRP3免受炎症小体驱动的疾病。

图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-023-01054-1

综上所述,本研究表明Atranorin通过与ASC结合抑制NLRP3炎症小体激活,并缓解NLRP3炎性小体驱动的疾病模型,包括LPS诱导的急性炎症、MSU晶体诱导的痛风性关节炎和DSS诱导的结肠炎。该研究不仅揭示了Atranorin的潜在药理应用,而且有助于开发天然产物衍生的NLRP3抑制剂。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Hao-yu Wang et al. Atranorin inhibits NLRP3 inflammasome activation by targeting ASC and protects NLRP3 inflammasome-driven diseases. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 24. doi: 10.1038/s41401-023-01054-1.

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