胃癌、肝癌、食管癌等消化系统癌症，长期以来都是国人健康的大敌，但免疫治疗在最近几年连战连捷，开始逐个改写消化系统癌症的诊疗格局，为越来越多的患者争取全新生机。
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就拿食管癌来说，免疫+化疗联合治疗已是晚期患者一线治疗的标准方案，相比单纯化疗能显著延长患者生存，而且多个国产PD-1抑制剂都取得了关键临床研究的成功，但也不是所有患者都会对免疫治疗有应答。
怎么才能找到最适合免疫+化疗联合治疗的食管癌患者呢？近期，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队，在《癌细胞》（Cancer Cell）发表了一项最新研究成果：基于临床III期JUPITER-06研究数据，徐瑞华教授团队对食管鳞癌（ESCC）患者肿瘤免疫原性特征和风险基因变异进行分析，提出了全新的EGIC分型法。
研究结果显示，EGIC免疫分型为1型（EGIC-1，免疫原性特征有利+无风险基因变异）和2型（EGIC-2，免疫原性特征有利或无风险基因变异）的晚期ESCC患者，一线接受免疫+化疗联合治疗，可实现显著的生存获益，这有望推动临床实践中ESCC的精准化、个体化免疫治疗，并进一步指导后续生物标志物方面的探索[1]。
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此前用于指导食管癌免疫治疗的标志物，主要是PD-L1表达水平，但其预测效能并不够理想，汇总现有临床III期研究的数据来看，PD-L1阴性或低表达（CPS≤10），并不意味着患者接受免疫+化疗联合治疗缺乏获益[2]，不能满足临床需求。
而由徐瑞华教授作为主要研究者，牵头开展的JUPITER-06研究（使用国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗）[3]，前瞻性地在治疗前收集了95%入组患者（486例）的活检样本，为寻找ESCC免疫治疗的生物标志物提供了良机。徐瑞华教授团队采用全外显子组测序（WES），对肿瘤免疫原性特征和风险基因变异展开全面分析。
研究流程图
研究团队发现，生物标志物中的老熟人——肿瘤突变负荷（TMB）或克隆性TMB，均不能有效预测免疫+化疗联合治疗的生存获益，为此研究团队进一步将突变细化为发生在基因拷贝数变异（CNA）前/后的突变，这是因为发生在CNA前的突变与癌症发生的关系更密切，而在CNA后发生的突变免疫原性较弱。
分析显示，经CNA校正的TMB（ccTMB）能更有效地预测免疫+化疗联合治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），如相比低ccTMB患者（OS HR=0.70），高ccTMB患者的OS获益更显著（OS HR=0.29）。
ccTMB的预测效能
接下来，研究团队分析了肿瘤免疫原性特征相关指标，首先在人类白细胞抗原（HLA）基因型方面，HLA-I中的HLA-B和HLA-Ⅱ的杂合性缺失，均与免疫+化疗联合治疗的疗效有关，进一步对HLA超表型（Supertype）的分析发现，非HLA-B1501的HLA-B62超型可预测良好疗效。
而将HLA特征与ccTMB联合使用，还能进一步提高预测效能，研究团队就此提出了EGIC分型中三项提示免疫原性有利的特征（高ccTMB、HLA-B异质性/HLA-IIβ多样性、非HLA-B1501的HLA-B62超型），JUPITER-06研究中具有至少两项有利特征，且接受免疫+化疗联合治疗的患者，12个月PFS率可达46.7%。
免疫原性有利特征与免疫+化疗联合治疗效果的关系
而在基因变异方面，研究团队对显著突变基因（SMGs）和染色体拷贝数变异进行全面筛选，发现TET2、PIK3CA突变，染色体1q21.3、22q11.21区段扩增四条特征，与患者接受免疫+化疗联合治疗无获益相关；既往研究显示，上述特征可能影响CD8+T细胞等免疫细胞浸润，从而参与调控肿瘤对免疫治疗的耐药。
综合免疫原性特征和基因变异两方面的发现，研究团队就提出了EGIC分型法（EGIC-3型即免疫原性特征不利+有风险基因变异），从JUPITER-06研究数据来看，分型为EGIC-1/2型，有望从免疫+化疗联合治疗中获益的患者超过70%，其中EGIC-1型患者的中位PFS可达12.4个月，21个月OS率也达到70%以上。
EGIC分型患者占比
因此理想的个体化ESCC免疫治疗，就是对EGIC-1/2型患者积极使用免疫+化疗联合治疗，避免对EGIC-3型患者使用免疫治疗，而基于本次研究的发现，相信在未来学界还会进一步挖掘不同EGIC分型患者的生物学行为，提出更好的治疗方案和更有价值的生物标志物，探索无止境，获益无上限嘛。
参考文献：
[1]Chen Y X, Wang Z X, Jin Y, et al. An immunogenic and oncogenic feature-based classification for chemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Cell, 2023.
[2]Wu H X, Pan Y Q, He Y, et al. Clinical Benefit of First-Line Programmed Death-1 Antibody Plus Chemotherapy in Low Programmed Cell Death Ligand 1–Expressing Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Post Hoc Analysis of JUPITER-06 and Meta-Analysis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(9): 1735-1746.
[3]Wang Z X, Cui C, Yao J, et al. Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naïve, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial[J]. Cancer Cell, 2022, 40(3): 277-288. e3.
