《癌细胞》:中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队,提出指导晚期食管鳞癌精准免疫治疗的全新分型!

来源:奇点糕 | 2023-04-20 18:28:08 |

胃癌、肝癌、食管癌等消化系统癌症,长期以来都是国人健康的大敌,但免疫治疗在最近几年连战连捷,开始逐个改写消化系统癌症的诊疗格局,为越来越多的患者争取全新生机。


【资料图】

就拿食管癌来说,免疫+化疗联合治疗已是晚期患者一线治疗的标准方案,相比单纯化疗能显著延长患者生存,而且多个国产PD-1抑制剂都取得了关键临床研究的成功,但也不是所有患者都会对免疫治疗有应答。

怎么才能找到最适合免疫+化疗联合治疗的食管癌患者呢?近期,中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队,在《癌细胞》(Cancer Cell)发表了一项最新研究成果:基于临床III期JUPITER-06研究数据,徐瑞华教授团队对食管鳞癌(ESCC)患者肿瘤免疫原性特征和风险基因变异进行分析,提出了全新的EGIC分型法。

研究结果显示,EGIC免疫分型为1型(EGIC-1,免疫原性特征有利+无风险基因变异)和2型(EGIC-2,免疫原性特征有利或无风险基因变异)的晚期ESCC患者,一线接受免疫+化疗联合治疗,可实现显著的生存获益,这有望推动临床实践中ESCC的精准化、个体化免疫治疗,并进一步指导后续生物标志物方面的探索[1]。

论文首页截图

此前用于指导食管癌免疫治疗的标志物,主要是PD-L1表达水平,但其预测效能并不够理想,汇总现有临床III期研究的数据来看,PD-L1阴性或低表达(CPS≤10),并不意味着患者接受免疫+化疗联合治疗缺乏获益[2],不能满足临床需求。

而由徐瑞华教授作为主要研究者,牵头开展的JUPITER-06研究(使用国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗)[3],前瞻性地在治疗前收集了95%入组患者(486例)的活检样本,为寻找ESCC免疫治疗的生物标志物提供了良机。徐瑞华教授团队采用全外显子组测序(WES),对肿瘤免疫原性特征和风险基因变异展开全面分析。

研究流程图

研究团队发现,生物标志物中的老熟人——肿瘤突变负荷(TMB)或克隆性TMB,均不能有效预测免疫+化疗联合治疗的生存获益,为此研究团队进一步将突变细化为发生在基因拷贝数变异(CNA)前/后的突变,这是因为发生在CNA前的突变与癌症发生的关系更密切,而在CNA后发生的突变免疫原性较弱。

分析显示,经CNA校正的TMB(ccTMB)能更有效地预测免疫+化疗联合治疗的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),如相比低ccTMB患者(OS HR=0.70),高ccTMB患者的OS获益更显著(OS HR=0.29)。

ccTMB的预测效能

接下来,研究团队分析了肿瘤免疫原性特征相关指标,首先在人类白细胞抗原(HLA)基因型方面,HLA-I中的HLA-B和HLA-Ⅱ的杂合性缺失,均与免疫+化疗联合治疗的疗效有关,进一步对HLA超表型(Supertype)的分析发现,非HLA-B1501的HLA-B62超型可预测良好疗效。

而将HLA特征与ccTMB联合使用,还能进一步提高预测效能,研究团队就此提出了EGIC分型中三项提示免疫原性有利的特征(高ccTMB、HLA-B异质性/HLA-IIβ多样性、非HLA-B1501的HLA-B62超型),JUPITER-06研究中具有至少两项有利特征,且接受免疫+化疗联合治疗的患者,12个月PFS率可达46.7%。

免疫原性有利特征与免疫+化疗联合治疗效果的关系

而在基因变异方面,研究团队对显著突变基因(SMGs)和染色体拷贝数变异进行全面筛选,发现TET2、PIK3CA突变,染色体1q21.3、22q11.21区段扩增四条特征,与患者接受免疫+化疗联合治疗无获益相关;既往研究显示,上述特征可能影响CD8+T细胞等免疫细胞浸润,从而参与调控肿瘤对免疫治疗的耐药。

综合免疫原性特征和基因变异两方面的发现,研究团队就提出了EGIC分型法(EGIC-3型即免疫原性特征不利+有风险基因变异),从JUPITER-06研究数据来看,分型为EGIC-1/2型,有望从免疫+化疗联合治疗中获益的患者超过70%,其中EGIC-1型患者的中位PFS可达12.4个月,21个月OS率也达到70%以上。

EGIC分型患者占比

因此理想的个体化ESCC免疫治疗,就是对EGIC-1/2型患者积极使用免疫+化疗联合治疗,避免对EGIC-3型患者使用免疫治疗,而基于本次研究的发现,相信在未来学界还会进一步挖掘不同EGIC分型患者的生物学行为,提出更好的治疗方案和更有价值的生物标志物,探索无止境,获益无上限嘛。

参考文献:

[1]Chen Y X, Wang Z X, Jin Y, et al. An immunogenic and oncogenic feature-based classification for chemotherapy plus PD-1 blockade in advanced esophageal squamous cell carcinoma[J]. Cancer Cell, 2023.

[2]Wu H X, Pan Y Q, He Y, et al. Clinical Benefit of First-Line Programmed Death-1 Antibody Plus Chemotherapy in Low Programmed Cell Death Ligand 1–Expressing Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Post Hoc Analysis of JUPITER-06 and Meta-Analysis[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(9): 1735-1746.

[3]Wang Z X, Cui C, Yao J, et al. Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naïve, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial[J]. Cancer Cell, 2022, 40(3): 277-288. e3.

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