抑郁症是一个全球性问题，且在女性中的发病率大约是男性的2倍[1]。
科学家们认为，这种性别差异与类固醇激素的变化有关[2]。在众多类型的类固醇激素中，雌二醇对于维持健康情绪至关重要，已有研究表明，血液中较低水平的雌二醇会诱发小鼠抑郁样行为[3]；也有研究观察到，未绝经的抑郁症女性患者血液中雌二醇水平下降[4]。然而，对于未绝经的女性来说，为何会失去雌二醇，还尚未可知。
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近日，一篇发表在《细胞·代谢》期刊上的文章，找到了“偷吃”雌二醇、导致雌二醇水平下降的关键肠菌及其代谢酶[5]。
武汉大学人民医院的李艳、王高华及刘忠纯团队发现，未绝经的抑郁症女性患者肠道内Klebsiella aerogenes（K. aerogenes）菌群定植水平较高，在体内外实验中，K. aerogenes及其表达的3β-HSD酶能够有效降解雌二醇、降低小鼠血液及大脑中的雌二醇水平，并诱导小鼠表现出抑郁症的行为。
这项研究成果表明，3β-HSD酶以及表达3β-HSD酶的肠菌可作为绝经前女性抑郁症的潜在治疗靶点。
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女性体内分泌的天然雌性激素包括雌酮（E1）、雌二醇（E2）、雌三醇（E3）等，其中最为有效、最为丰富的即是雌二醇，对调节月经周期以及维持心血管系统、神经系统、骨骼系统、血管系统等女性身体健康至关重要，是性激素六项检查指标之一[6]。
经肝脏代谢后，雌二醇通过胆道进入肠道，并部分被重新吸收回到血液[7]。正是在这个环节，肠道微生物可以通过将雌二醇转化为活性较低的雌酮或雌三醇，来调节血液中类固醇激素的比例[8]。
随着抑郁症与肠菌之间的关系也在近几年来被关注，科学家们也着手探索，菌群究竟对雌二醇做了什么手脚。
在这项研究中，李艳、王高华、刘忠纯团队招募了91名平均年龄为27.59岁、患有抑郁症的绝经前女性（抑郁症组），以及98名平均年龄为26.85岁、未患病的绝经前女性（非抑郁症组）。经检测，与未患病女性相比，患有抑郁症的女性血液中雌二醇水平显著降低（95.20 vs 54.27pg/mL，p＜0.001）。
在体外实验中，研究者们将两组参与者的肠菌分别与雌二醇共培养。结果发现，来自抑郁症组的肠道菌群一顿“狂吃”，在2小时内降解了培养基中77.8%的雌二醇，而非抑郁组只降解了19.3%。
未绝经的女性抑郁症患者肠道中存在菌群能够快速分解雌二醇
随后，通过粪便移植，研究者们给雌性小鼠分别定植两组参与者的肠菌，并切除其卵巢防止小鼠自身生理期的干扰，以进一步观察雌二醇水平与抑郁之间的关系，以及肠菌在其中的作用。
在证明卵巢切除术和灌胃雌二醇不会对雌性小鼠的抑郁样行为造成影响后，研究者们将经过不同处理后的小鼠进行对比。
结果发现，与卵巢切除+补充雌二醇以及额外定植非抑郁症患者菌群的小鼠相比，接受抑郁症女性患者粪便移植的小鼠，血清雌二醇水平明显更低；而接受非抑郁症女性患者粪便移植的小鼠，血清雌二醇水平与单纯补充雌二醇的小鼠相近。在静止时长等行为实验中，评估结果显示，接受抑郁症女性患者粪便移植可以诱发小鼠抑郁样行为。
接受未绝经女性抑郁症患者的粪便移植的小鼠，也抑郁了
随后，以雌二醇为单一碳源，研究者们从雌二醇水平低的抑郁症女性患者的肠菌中分离出关键菌群，经鉴定为Klebsiella aerogenes（K. aerogenes）菌，对抗生素头孢噻肟敏感。经体外实验验证，K. aerogenes菌能够有效降解雌二醇，在与雌二醇孵育 120 小时后，61.8%的雌二醇被代谢转化为雌酮。
在小鼠实验中同样观察到，与卵巢切除+补充雌二醇的雌性小鼠相比，补充K. aerogenes菌的小鼠血液雌二醇水平显著较低（28.41 vs 17.70pg/mL，p＜0.001），并出现抑郁样行为。给药头孢噻肟则可以消除这种效果，帮助小鼠从K. aerogenes菌的“嘴里”夺回雌二醇，维持住其血液雌二醇水平（28.41 vs 26.98pg/mL，p=0.541）， 且不会出现抑郁样行为。
给雌性小鼠吃K. aerogenes菌会致郁，头孢噻肟可以救
从机制上看，K. aerogenes菌是通过其分泌的3β-HSD酶来“食用”雌二醇，3β-HSD酶能够将雌二醇降解为活性更低的雌酮。
研究者们进一步基于pET28a质粒分别构建了表达和不表达3β-HSD酶的大肠杆菌（E.coli-pTS07；E.coli-pET28a），然后把这些大肠杆菌投喂给雌性小鼠。
结果观察到，与卵巢切除+补充雌二醇或额外定植E. coli-pET28a的雌性小鼠相比，定植有表达3β-HSD酶的大肠杆菌的雌性小鼠，血液以及大脑、海马体区域中的雌二醇水平更低，脑、海马体区域中的血清素水平也更低，表现有明显的抑郁样行为，在其粪便中可检测到3β-HSD酶。
肠菌表达的3β-HSD酶可将雌二醇转化为雌酮，从而降低血液雌二醇水平
另外，由于K. aerogenes菌以及3β-HSD酶在降解雌二酮的同时会产生大量雌酮，还需要排除雌酮水平升高对抑郁的影响。结果显示，补充雌酮并不影响雌性小鼠的抑郁样行为，也就是说，3β-HSD酶确实是通过降低雌二醇水平来“致郁”的。
最后，研究者们获取未绝经女性志愿者的粪便进行验证。结果发现，K. aerogenes菌和3β-HSD酶在抑郁症女性患者体内水平较高。并且还鉴定出另外两种表达3β-HSD酶的菌群，为Bacteroides thetaiotaomicron和Clostridia。
未绝经、抑郁症女性患者体内，偷吃雌二醇的菌群丰富、3β-HSD酶水平高
总体来说，研究者们找到了未绝经女性肠道内的“致郁”肠菌，即K. aerogenes，其表达的3β-HSD酶能够有效将雌二醇转化为雌酮，从而诱导小鼠出现抑郁症的行为，并且在人类患者中也观察到K. aerogenes水平、3β-HSD酶水平较高。
值得注意的是，在之前的研究中，李艳、王高华、刘忠纯团队已与武汉大学药学院的刘天罡合作发现，3β-HSD酶可以使雄性大鼠血清和大脑中的睾酮水平降低，与雄性大鼠、男性抑郁症患者的抑郁行为相关[9]。对此，研究者们推测，3β-HSD酶可能“兵分两路”，在不同性别中以不同方式参与着抑郁症的进展。
参考文献：
[1]Kuehner, C. (2017). Why is depression more common among women than among men? Lancet Psychiatry 4, 146–158. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30263-2.
[2]Eid, R.S., Gobinath, A.R., and Galea, L.A.M. (2019). Sex differences in depression: insights from clinical and preclinical studies. Prog. Neurobiol. 176, 86–102. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2019.01.006.
[3] Xu, Y., Sheng, H., Bao, Q., Wang, Y., Lu, J., and Ni, X. (2016). NLRP3 inflammasome activation mediates estrogen deficiency-induced depressionand anxiety-like behavior and hippocampal inflammation in mice. Brain Behav. Immun. 56, 175–186. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2016.02.022.
[4]Rajewska, J., and Rybakowski, J.K. (2003). Depression in premenopausal women: gonadal hormones and serotonergic system assessed by d-fen-fluramine challenge test. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 27, 705–709. https://doi.org/10.1016/S0278-5846(03)00085-X.
[5]https://www.cell.com/cell-metabolism/pdf/S1550-4131(23)00053-0.pdf
[6]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549797/
[7]Sandberg, A.A., and Slaunwhite, W.R., Jr. (1956). Metabolism of 4-C14-testosterone in human subjects. I. Distribution in bile, blood, feces and urine. J. Clin. Invest. 35, 1331–1339. https://doi.org/10.1172/JCI103389.
[8]Needham, B.D., Kaddurah-Daouk, R., and Mazmanian, S.K. (2020). Gut microbial molecules in behavioural and neurodegenerative conditions. Nat. Rev. Neurosci. 21, 717–731. https://doi.org/10.1038/s41583-020-00381-0.
[9]Li, D., Liu, R., Wang, M., et al. (2022). 3β-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males. Cell host & microbe, 30(3), 329–339.e5. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.01.001
