肾细胞癌（RCC）是起源于肾小管上皮细胞的肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。由于肾细胞癌症状轻微，近30%的患者在最初的病理诊断时有远处转移。对于因各种原因失去手术机会的患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）之一的舒尼替尼是目前临床上最常用的一线药物。
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尽管舒尼替尼可以使这些患者的生存时间增加一倍，但他们中的大多数人最终会产生舒尼替尼耐药性。因此，确定理想的RCC早期诊断标志物和深入研究舒尼替尼适应性耐药性的独特机制具有极其重要的意义。
图片来源： https://doi.org/10.1038/s41419-023-05717-z
近日，来自华中科技大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“circPTPN12 promotes the progression and sunitinib resistance of renal cancer via hnRNPM/IL-6/STAT3 pathway”的文章，该研究表明circPTPN12/hnRNPM/IL-6/STAT3轴促进了肾细胞癌的进展和舒尼替尼耐药性，这可能是缓解肾细胞癌舒尼替尼耐药性的一个有前途的治疗靶点。
肾细胞癌的特点是早期诊断困难和转移倾向。舒尼替尼靶向治疗是临床推荐的一线药物，其主要挑战是适应性耐药性。因此，有必要研究舒尼替尼耐药性的潜在机制。
研究者首先使用转录组测序和KEGG富集分析研究了受circPTPN12影响的信号通路。JAK/STAT途径被发现是改变最显著的途径，研究者进一步证实了磷酸化STAT3的水平增加，从而提出了circPTPN12在具有不同亚细胞定位时如何影响STAT3磷酸化的问题。通过回顾文献，研究者假设circPTPN12通过调节其上游分子来激活STAT3通路。
最后，研究者发现circPTPN12通过IL-6/STAT3途径促进RCC细胞的进展和舒尼替尼耐药性。从机制上讲，circPTPN12在细胞核中与hnRNPM形成circRNA蛋白复合物，增强了hnRNPM稳定IL-6前mRNA的能力，从而进一步激活STAT3途径，最终促进RCC的进展和舒尼替尼耐药性。
先前的研究表明，circPTPN12与上皮细胞纤维化的调节有关。然而，这些研究中没有讨论circPTPN12的位置，这对circRNA的调节机制有决定性的影响。在本研究中，研究者通过RNA细胞分级分析和FISH实验研究了circPTPN12的亚细胞定位，从而验证了circPTPN12主要分布在细胞核中。
此外，随后的蛋白质质谱分析没有发现circPTPN12和AGO2之间结合的证据，AGO2是一种重要的蛋白质，circRNA可以通过它作为miRNA海绵。这些发现使研究者确信，ceRNA不是RCC中circPTPN12的主要调节机制。
circPTPN12促进RCC进展和舒尼替尼耐药性的机制图
图片来源： https://doi.org/10.1038/s41419-023-05717-z
综上所述，该研究提出并验证了circPTPN12激活hnRNPM介导的IL-6/STAT3通路从而促进RCC的进展和舒尼替尼耐药性的机制假说。该结果可能为舒尼替尼耐药肾细胞癌提供一个潜在的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Yi Shou et al. circPTPN12 promotes the progression and sunitinib resistance of renal cancer via hnRNPM/IL-6/STAT3 pathway. Cell Death Dis. 2023 Mar 31;14(3):232. doi: 10.1038/s41419-023-05717-z.
