肌肉退化是行动能力下降的标志。肌肉变性的特征是萎缩、脂肪浸润、纤维化和再生受损，这些都受到多种细胞机制的共同调节，其中泛素-蛋白酶体系统发挥着重要作用。肌肉被发现以泛素积累为特征，这伴随着几种DUB的表达和活性的改变。
最近，USP19和USP1被发现与肌肉萎缩有关，也可能影响肌肉生成。肌发生是指在肌肉再生过程中，通过肌肉干细胞的增殖和随后的分化形成新的肌肉纤维。这一过程高度依赖于肌肉特异性调节因子的及时转换。
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已经发现USP7和USP10调节肌生成因子。总之，这表明DUBs可能有助于肌肉再生和退化。尽管肌肉退化在病理条件下有很大影响，但对100多个DUB在肌肉生物学方面的作用知之甚少。
图片来源： https://doi.org/10.1038/s41419-023-05725-z
近日，来自莱顿大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“USP18 is an essential regulator of muscle cell differentiation and maturation”的文章，该研究结果表明，核泛素特异性蛋白酶18（USP18）是肌肉分化起始和维持的关键调节因子，独立于ISG15及其在ISG反应中的作用。
研究者进行了基因筛选，以确定DUBs是肌肉细胞分化的潜在调节因子。令人惊讶的是，他们观察到USP18的缺失影响了肌肉细胞的分化。USP18耗竭首先刺激分化起始。后来，在分化过程中，USP18表达的缺失消除了肌管的维持。USP18酶功能通常通过从蛋白质底物中去除干扰素刺激的基因15（ISG15）来减弱免疫反应。
然而，在肌肉细胞中，研究者发现USP18，尤其是核细胞，独立于ISG15和ISG反应调节分化。通过探索RNA表达谱和蛋白质网络的模式，研究者发现分化起始伴随着细胞周期基因网络的表达减少和肌源性转录因子的表达改变。USP18的缺失改变了钙通道基因网络，导致肌管中的钙流量减少。此外，研究者发现USP18蛋白质组中肌聚体蛋白表达的减少与工程肌肉模型中收缩力的减少一致。
饥饿（无血清）诱导分化过程中USP18敲低的加速作用的机制图
图片来源： https://doi.org/10.1038/s41419-023-05725-z
综上所述，本研究描述了USP18在肌发生中的一种新功能，该功能似乎独立于其在蛋白质脱ISGylation中的作用。USP18的去除阻止了人类肌肉细胞的增殖，并导致向加速分化的转变。当选择性USP18抑制剂可用时，它可能代表一种区分经典（催化）和非经典功能的途径，从而达到加速肌肉再生的目的。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Cyriel Sebastiaan Olie et al. USP18 is an essential regulator of muscle cell differentiation and maturation. Cell Death Dis. 2023 Mar 31;14(3):231. doi: 10.1038/s41419-023-05725-z.
