为了让免疫治疗越用越精准，精准找到适合的患者群体，近几年科学家和医生们可以说绞尽脑汁，尝试了各种各样的新技术和新检测。但“让免疫治疗更精准”其实还该有另一层含义，那就是及早中止很可能无法见效的用药。
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毕竟免疫治疗不是万能的，如果患者难以达到客观缓解，实现临床获益和长生存就比较困难，应及时调整为其它治疗方案，但这对检测和评估也提出了比较高的要求。如果能在治疗开始不久就实现准确预测，调整方案才有余地。
近期，一项发表在《自然·医学》上的最新研究，为这种设想提供了可能的手段：基于来自晚期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗临床III期IMpower150研究的数据，研究发现在治疗第3个周期第1天，使用液体活检方法检测ctDNA，可精准预测患者的总生存期（OS），从而指导后续的临床治疗。
该研究构建了机器学习模型，对不同时间节点上的ctDNA检测结果进行纵向分析，显示治疗第3个周期第1天的ctDNA水平越高，患者的中位OS就越短，高危患者的中位OS仅为低危患者的1/3，且该结论得到了其它研究数据的独立验证，这也是首个基于临床III期研究，纵向评估NSCLC患者ctDNA改变的分析[1-2]。
论文首页截图
基于ctDNA的液体活检，既往在NSCLC中更多是用于早期可手术患者，在术后检测可能提示复发的分子残留病灶（MRD），而本次分析中把ctDNA检测用到晚期转移性患者身上，则是因为当前基于影像学肿瘤体积变化（根据RECIST标准）评估免疫治疗应答仍有缺陷，至少不能满足早期预测疗效的需求。
而在EGFR等驱动基因阳性NSCLC中，ctDNA动态变化已被证实与靶向治疗的效果有关，免疫治疗当然可以借鉴这种做法。由基因泰克（Genentech）团队主导的研究者们，对IMpower150研究纳入的1200余例患者进行筛选，最终筛选出466例患者用于分析，分别构建训练队列（n=240）和验证集（n=226）。
研究流程图
研究者们构建的ctDNA检测Panel共纳入311个基因，可在训练队列85%患者基线时的血液样本中检测到ctDNA。初步分析显示，患者在基线时的ctDNA水平，就与接受免疫联合治疗（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗，即ABCP四药联合方案）或含铂化疗后的中位OS有关，ctDNA水平越高、中位OS越短。
为更进一步实现早期预测疗效的目标，研究又分别对治疗第2、3、4、8个周期第1天（C2D1/C3D1/C4D1/C8D1）时的ctDNA水平进行分析，并结合治疗第6周时的影像学评估结果，分析它们与患者预后的关系。
数据显示，即使影像学评估的治疗应答同为部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），根据C3D1时的ctDNA水平，也能将患者分为存在OS、PFS显著差异的高危/低危人群。研究者们因此选择C3D1作为后续研究的ctDNA时间点，利用机器学习模型分析C3D1时患者ctDNA特征，结合临床特征构建了更精准的分析模型。
新的C3D1-ctDNA分析模型将训练队列患者分为低危（实现分子层面应答，占训练集32%）、中危（分子层面SD，占40%）和高危（分子层面疾病进展，占28%）三类，患者中位OS则分别是31.2个月、18.8个月和9.5个月，差异明显。
最终，研究者们使用验证集以及其它临床研究来源数据（OAK研究），评估了C3D1-ctDNA分析模型的区分准确度，发现高危患者的死亡风险远高于低危患者（HR=3.28），中位OS也分别为7.3个月和25.2个月；对第6周时影像学评估应答为PR/SD的患者，C3D1-ctDNA分析模型也能分别准确找到低危和高危患者。
患者OS差异情况
而C3D1-ctDNA分析模型的应用，可能还不止于评估患者预后：研究者们进行的模拟分析显示，既然模型评估的分子层面应答（即低危患者），比影像学评估的PR更为精准，就可以作为临床早期研究的替代终点，作为用于药品审核上市的疗效指标，这还符合近年来许多抗肿瘤新药以早期研究数据加速上市的趋势。
当然了，要想让C3D1-ctDNA模型融入到临床实践的患者管理中，科学家和医生们还要付出很多努力，但能在免疫治疗第3个周期刚开始就做出准确预测，这种检测的水平还是非常值得称赞的，期待它尽快在临床发光发热~
参考文献：
[1]Assaf Z J F, Zou W, Fine A D, et al. A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Nature Medicine, 2023.
[2]https://www.genomeweb.com/sequencing/advanced-cancer-outcomes-predicted-using-model-based-circulating-tumor-dna-metrics
