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Dicer是miRNA和小干扰RNA(small interfering RNA, siRNA)的生物生成所需的一种酶,而miRNA和siRNA又是RNA沉默和基因表达转录后调控的驱动因子,是人体对蛋白产生进行的众多核查之一。在一项新的研究中,来自韩国基础科学研究院RNA研究中心的研究人员对Dicer酶的结构和功能有了新的重要认识。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“Structure of the human DICER–pre-miRNA complex in a dicing state”。
RNA沉默需要Dicer将双链RNA有效地加工成miRNA和siRNA。顾名思义,Dicer将较大的结构,即双链RNA,切割成较小的功能片段。Dicer处理的特异性以前只被部分理解,而且它的一些切割活动虽然具有功能,但仍需要解释。
这项新的研究发现,在切割位点附近有一个深度保守的顺式作用元件,即“GYM基序(GYM motif)”。这意味着当Dicer切割前体miRNA(pre-miRNA)分子以产生miRNA时,它可以利用pre-miRNA内的顺式作用元件来精确地知道在哪里进行切割。这种机制使得Dicer能够推翻先前确定的从pre-miRNA的5′和3′端进行“标尺”式计数的机制,并解决了围绕一些精确切割如何发生的谜团。
人类DICER和人类DICER-RNA复合物的纯化。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05723-3。
这项新的研究利用pre-miRNA变体和人类Dicer酶(DICER1)进行了大规模平行试验。这些作者选择性地改变了GYM基序,评估了修改后的Dicer酶处理双链RNA的能力,并发现它是“DICER介导的双链RNA加工的一个强有力的决定因子”。完整的GYM基序也改善了RNA干扰。
这一分析还发现,Dicer中一个与癌症相关的替换突变会破坏对GYM基序的识别。这一发现对未来的研究可能是至关重要的,因为某些癌症与Dicer水平的增加或降低有关,而这种关联目前还没有被理解。
总之,这些作者指出,他们的发现揭示了DICER识别底物的一种完整和保守的机制,并提供了一个框架来理解DICER如何产生小RNA以进行生物学调节和治疗调节”。(生物谷 Bioon.com)
参考资料:
Young-Yoon Lee et al. Structure of the human DICER–pre-miRNA complex in a dicing state. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05723-3.