肺癌筛查（LCS）使越来越多的肺癌患者能够被及早发现，大大提高了生存率。既往肺癌筛查试验表明，使用低剂量CT（LDCT）对吸烟人群进行LCS，可以使肺癌相关死亡率下降20%左右[1]。
但是，事实上，在美国只有10%符合条件的人群正在接受筛查[2]，而且，接受筛查者并未坚持定期随访、依从性差[3]。
(资料图片仅供参考)
另外，从不吸烟或吸烟量较少的人，肺癌诊断率正在迅速上升[4]，这部分人并不是既往LCS的重点人群，筛查人群和患病人群之间存在明显差距。
为进一步加强肺癌患者管理和LCS实施策略，开发一种简便高效、适用面更广的肺癌风险预测模型很有必要。
近期，由麻省理工学院Regina Barzilay、哈佛医学院Florian J. Fintelmann和Lecia V. Sequist领衔的研究团队，使用美国国家肺癌筛查试验（NLST）的LDCT序列（LDCTs）开发了一个名为Sybil的模型，该模型可在不依赖放射科医生、不需要临床数据的情况下，仅通过一次LDCT扫描即可预测有或没有吸烟史的人群未来6年内的肺癌风险，并在三个独立的数据集上得到验证，研究成果发表在Journal of Clinical Oncology上[5]。
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我们一起来看看这个研究是如何开展的。
研究团队申请并获得了15000名接受LDCT筛查的NLST参与者的放射学和临床数据，并将来自Ardila的研究[6]（即卷积神经网络肺癌风险预测模型）中测试集参与者的LDCTs分配至测试集（n=2328），其他参与者的LDCTs随机分配到训练集（n=10200）或开发集（n=2472）。训练集和开发集用于训练Sybil模型，测试集用于验证和测试。
Sybil模型使用了3D卷积神经网络结构来预测未来肺癌风险，放射科医生识别可见癌结节并用边界盒标记，边界盒标记被用于协助训练模型，但在测试集中未使用。
此外，研究团队还纳入了麻省总医院和长庚纪念医院的LDCT数据作为独立的外部验证数据（详见下图）。需要特别指出的是，在长庚纪念医院队列中，包括无吸烟史人群。
数据集构建流程图
为保证图像和数据适用性，研究团队在剔除了扫描局限、数据失访、层厚大于2.5mm、非最薄序列或图像下载失败的序列后，Sybil模型训练集中最后保留了28162个LDCTs，开发集保留了6839个LDCTs，测试集保留了6282个LDCTs。
训练集、开发集、测试集分别有1444个（5.1%）、337个（4.9%）和299个（4.8%）LDCTs阳性数据（即随后6年内诊断为肺癌）。
研究团队通过计算6年内每年的曲线下面积（AUC）和一致性指数（C-index），评估模型在NLST测试集上预测未来肺癌风险的能力。
结果显示，该模型1年的AUC为0.92（95%CI，0.88-0.95），2年的AUC为0.86（95%CI，0.82-0.90），6年预测的C-index为0.75（95% CI，0.72-0.78）。此外，Sybil模型在不同的性别、年龄和吸烟史亚组中都保持了高预测能力（AUC≥0.7）。
接着，研究团队将Sybil模型应用于两个独立的测试集。其中麻省总医院队列中筛选了8821个LDCTs，169个确诊肺癌；长庚纪念医院队列中筛选了12280个LDCTs，101个确诊肺癌。
在麻省总医院和长庚纪念医院队列中，Sybil模型的肺癌风险预测能力与其在NLST测试集中相似，C-index分别为0.81（95%CI，0.77-0.85）和0.80（95% CI，0.75-0.86），具有可比性。
Sybil模型在6年内预测未来肺癌风险能力
A为NLST、B为麻省总医院、C为长庚纪念医院
虽然Sybil模型不需要依靠放射科医生辅助识别LDCT序列上的结节，但研究团队还是进一步探索了这些癌结节对Sybil风险评估的影响。
结果显示，虽然Sybil模型的预测能力因去除可见结节而下降，但仍具有较高的预测能力，2年AUC为0.81（95%CI，0.74-0.86），6年AUC为0.69（95% CI，0.63-0.74）。
为了更好地了解Sybil的内部工作原理并探索其临床应用，研究团队对NLST测试集做了特异性分析，并对真阳性和真阴性LDCTs作了定义。
真阳性LDCTs是指具有可见结节的LDCTs，且结节在6年内被确认为癌症；真阴性LDCTs是指随访6年后未诊断出癌症的LDCTs。
研究团队将肺部成像报告和数据系统（Lung-RADS）评分1-2分为阴性，将3-4分为阳性，并在相同灵敏度下比较了Sybil和Lung-RADS的假阳性率（FPR）。
结果显示，在相同敏感性水平下，Lung-RADS的FPR为0.10（95%CI，0.09-0.11），而Sybil的FPR为0.08（95%CI，0.07-0.09）（P＜0.001）。由此可见，Sybil模型预测肺癌的FPR更低，误诊率更低。
总之，该研究开发了包括无吸烟史人群的肺癌风险预测模型，预测性能良好，可以为接受CT肺癌筛查的患者提供有关未来肺癌风险的额外信息，而且对正常临床工作流程无明显干扰。期待未来有更多前瞻性临床研究的开展，以进一步评估其性能和临床效益，早日实现个体化肺癌筛查。
参考文献：
[1]. National Lung Screening Trial Research Team, Aberle DR, Adams AM, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med. 2011;365(5):395-409. doi:10.1056/NEJMoa1102873
[2]. Fedewa SA, Kazerooni EA, Studts JL, et al. State Variation in Low-Dose Computed Tomography Scanning for Lung Cancer Screening in the United States. J Natl Cancer Inst. 2021;113(8):1044-1052. doi:10.1093/jnci/djaa170
[3]. Triplette M, Wenger DS, Shahrir S, et al. Patient Identification of Lung Cancer Screening Follow-Up Recommendations and the Association with Adherence. Ann Am Thorac Soc. 2022;19(5):799-806. doi:10.1513/AnnalsATS.202107-887OC
[4]. Tseng CH, Tsuang BJ, Chiang CJ, et al. The Relationship Between Air Pollution and Lung Cancer in Nonsmokers in Taiwan. J Thorac Oncol. 2019;14(5):784-792. doi:10.1016/j.jtho.2018.12.033
[5]. Mikhael PG, Wohlwend J, Yala A, et al. Sybil: A Validated Deep Learning Model to Predict Future Lung Cancer Risk From a Single Low-Dose Chest Computed Tomography [published online ahead of print, 2023 Jan 12]. J Clin Oncol. 2023;JCO2201345. doi:10.1200/JCO.22.01345
[6]. Ardila D, Kiraly AP, Bharadwaj S, et al. End-to-end lung cancer screening with three-dimensional deep learning on low-dose chest computed tomography [published correction appears in Nat Med. 2019 Aug;25(8):1319]. Nat Med. 2019;25(6):954-961. doi:10.1038/s41591-019-0447-x
