作为癌症治疗的“第四极”，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗仍然发展迅猛，不仅在适应证上继续开疆拓土，药物种类也不断丰富，尤其是首个LAG-3抑制剂在2022年获批，将与PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂并肩作战。
但不可否认的是，免疫治疗距离发展中“啃硬骨头”的阶段也越来越近，许多棘手的难题都在制约其临床疗效，例如胰腺癌等免疫“冷肿瘤”久攻不下，而T细胞耗竭等因素，也使许多患者难以实现持久病情控制和长生存。
那么免疫治疗破局的关键点在哪里？有人把目光投向了癌症中比比皆是的表观遗传改变，如果能明确影响抗肿瘤免疫应答的表观遗传机制和通路，就能设法增援正处于苦战之中的免疫治疗，找到全新的药物乃至联合治疗方案。
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近期在Clinical Cancer Research期刊上，耶鲁大学医学院严钦（Qin Yan）教授等三位专家就共同撰文，讨论了表观遗传对癌细胞-T细胞相互作用的影响，尤其是如何借此增强癌细胞免疫原性、预防T细胞耗竭，从而破解制约免疫治疗效果的两大关键枷锁，一起来看这篇专家锐评吧[1]！
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表观遗传对癌细胞免疫原性的调节
部分实体瘤之所以会成为对ICIs治疗缺乏应答的“冷肿瘤”，主要是肿瘤中的癌细胞免疫原性较低、新抗原较少，而学界对此提出的破解策略，就包括通过表观遗传调节，使正常情况下被静默的基因组非编码区，如长末端重复序列（LTR）、长/短散在核元件等恢复表达，从而让癌细胞免疫原性增强，为ICIs创造战机。
2015年先后发表在《细胞》的两项研究显示，使用阿扎胞苷抑制DNA甲基化，可诱导属于LTR的内源性反转录病毒（ERV）表达和转录上调，进而激活抗病毒相关的干扰素信号通路，也就是“模拟病毒感染”来增敏卵巢癌和结直肠癌细胞，使ICIs更好地抑制肿瘤[2-3]。
此外有研究显示，H3K4去甲基化酶LSD1或KDM5B的表达缺失，也会通过解除ERV的表达沉默，激活干扰素信号通路，增强T细胞对肿瘤的浸润和PD-1抑制剂的疗效；组蛋白甲基转移酶SETDB1也可以通过相似机制，参与癌细胞免疫逃逸的调节，且存在于多种癌症中；类似的靶标还有SUV39H1、G9A、EZH2等等。
表观遗传对癌细胞免疫原性的影响机制
表观遗传如何调节T细胞耗竭
表观遗传对T细胞的发育、分化、激活、细胞因子释放及免疫记忆都有重要影响，而且还能参与调节PD-1等免疫检查点的表达，因此特定的表观遗传标志物，已被证明可用于预测免疫治疗的疗效和患者预后。而表观遗传对T细胞耗竭的调节，可能对现有免疫疗法的影响更加深远。
目前认为，T细胞耗竭的特征为产生IL-2、IFN-γ和TNF-α的能力下降，且清除抗原的能力减弱。除终末耗竭的CD8+T细胞亚群外，近年来研究又发现了耗竭性的CD8+T细胞祖细胞，这部分具有自我更新能力的T细胞，同样对免疫治疗非常重要，这两类耗竭T细胞的转录组学及细胞表面标志物研究已相当深入。
但表观遗传调节耗竭的相关机制仍未充分阐明。从现有研究来看，表观遗传调节的影响可能主要在ICIs治疗之后：ICIs往往可以短暂地重编程或激活T细胞，使其恢复效应细胞样的转录和功能表型，但在DNA甲基化和组蛋白修饰的影响下，T细胞染色质状态仍大体维持稳定，这会使ICIs的作用迅速消失，T细胞重回耗竭状态，这种调节机制也被称为“表观遗传伤痕”（Epigenetic Scarring）[4-5]。
表观遗传调节T细胞耗竭的已知机制
在多项临床前研究中，DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTs）与ICIs或细胞免疫疗法联合使用，均通过逆转T细胞耗竭实现了协同增效，但广谱抑制DNA甲基化也可能损害正常T细胞的免疫功能，因此需要更加精准高效的靶向治疗药物。上文提到的去甲基化酶LSD1，也被发现可能与T细胞的耗竭有关。
2021年发表在《科学》的一项研究则发现，表观遗传改变参与了CAR-T细胞因持续激活导致的耗竭，在通过抑制关键信号通路使CAR-T细胞短暂“休息”时，多种耗竭相关基因的表观遗传状态发生了明显改变，而这一过程也是组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2依赖性的，提示了表观遗传的影响[6]。
总而言之，对于终末耗竭CD8+T细胞亚群的表观遗传改变，现有ICIs治疗还是“无能为力”的，而针对关键位点的表观遗传治疗，有望重新激活CD8+T细胞，使其响应免疫治疗，但目前的表观遗传治疗还难以做到仅精准靶向T细胞，系统性的副作用不容低估，这也是未来药物研发必须破解的难关。
总结
制约现有ICIs疗效的两大难题，主要是免疫冷肿瘤和治疗耐药，而表观遗传都会通过种种调节作用参与其中，尤其是近年来发现的表观遗传对癌细胞本身免疫原性、对T细胞耗竭状态的调节，这都是影响ICIs疗效的关键问题，而且表观遗传还会对其它类型的免疫疗法，例如CAR-T疗法的疗效产生影响。
目前已有多种表观遗传药物获FDA批准，用于急性髓细胞白血病等瘤种的治疗，表观遗传药物联合ICIs的大量临床研究也在进行之中，随着未来更加精准，即高选择性、高亲和力、酶特异性的新型表观遗传药物问世，表观遗传+免疫治疗有望开启癌症免疫治疗的下一个关键篇章。
参考文献：
[1]Micevic G, Bosenberg M W, Yan Q. The crossroads of cancer epigenetics and immune checkpoint therapy[J]. Clinical Cancer Research, 2022.
[2]Roulois D, Yau H L, Singhania R, et al. DNA-demethylating agents target colorectal cancer cells by inducing viral mimicry by endogenous transcripts[J]. Cell, 2015, 162(5): 961-973.
[3]Chiappinelli K B, Strissel P L, Desrichard A, et al. Inhibiting DNA methylation causes an interferon response in cancer via dsRNA including endogenous retroviruses[J]. Cell, 2015, 162(5): 974-986.
[4]Abdel-Hakeem M S, Manne S, Beltra J C, et al. Epigenetic scarring of exhausted T cells hinders memory differentiation upon eliminating chronic antigenic stimulation[J]. Nature Immunology, 2021, 22(8): 1008-1019.
[5]Yates K B, Tonnerre P, Martin G E, et al. Epigenetic scars of CD8+ T cell exhaustion persist after cure of chronic infection in humans[J]. Nature Immunology, 2021, 22(8): 1020-1029.
[6]Weber E W, Parker K R, Sotillo E, et al. Transient rest restores functionality in exhausted CAR-T cells through epigenetic remodeling[J]. Science, 2021, 372(6537): eaba1786.
