引导关节软骨再生的表观遗传学机制以及与年龄相关的疾病，如骨关节炎(OA)，目前还知之甚少。STAT3是一种关键的年龄模式转录因子，在胎儿和骨性关节炎软骨细胞中高度活跃，但它在调控软骨细胞表观基因组中的具体作用仍不清楚。
图片来源：https://doi.org/10.1111/acel.13773
近日，来自南加州大学的研究者们在Aging cell杂志上发表了题为“STAT3 promotes a youthful epigenetic state in articular chondrocytes”的文章，该研究发现表明，OA软骨细胞中活性STAT3水平的升高可能表明该组织通过促进祖细胞样表型而再生的内在尝试。然而，由IL-6细胞因子诱导的这一途径的慢性激活很可能是有害的，并导致组织退化。
(资料图)
在这项研究中，研究者通过对人类软骨细胞个体发育进行DNA甲基化分析，建立了表观遗传学时钟，并建立了CpG甲基化与人类软骨细胞年龄之间的联系。成年软骨细胞暴露于小分子STAT3激动剂可降低DNA甲基化，而基因切割胎儿软骨细胞中的STAT3可诱导整体高甲基化。切割-运行实验和随后的转录验证表明，DNA甲基转移酶3β(Dnmt3b)是软骨细胞发育和骨关节炎中可能的STAT3靶点之一。
对人骨关节炎软骨细胞的功能评估显示，有相当一部分细胞获得了类祖细胞样的未成熟表型。最后，软骨细胞中STAT3的条件性缺失在体内增加了膝关节关节软骨细胞中Dnmt3b的表达，并导致了由内侧半月板失稳(DMM)诱导的创伤后骨关节炎(PTOA)小鼠模型中更显著的骨关节炎进展。综上所述，这些数据揭示了STAT3在软骨发育和疾病中调节DNA甲基化的新角色。
骨关节炎软骨细胞的功能结果
图片来源：https://doi.org/10.1111/acel.13773
总而言之，这里提供的数据是理解表观基因组在人类软骨细胞个体发育中的复杂调控的基础。此外，这些研究为STAT3在调控软骨细胞发育和疾病中的关键上下文特异性作用提供了强有力的证据，此外还表明，激活STAT3信号可能会降低成年细胞的表观遗传年龄，并可能是炎症过程诱导的再生机制的一部分。然而，STAT3的作用是特定于上下文的，因为不受控制的激活是不利的。
这项研究阐明了一个关键的机制，如果有针对性的话，可能会阻止与年龄相关的过程中潜在的功能障碍，防止软骨的有害变化，并抑制随之而来的全身关节功能下降。这里提出的新的表观遗传学时钟将帮助研究人员捕捉成年软骨细胞生物学年龄的关键方面。
期待这项工作将为软骨细胞的老化提供新的视角，为临床开发新的关节保存药物提供参考。最重要的是，这里提供的开创性数据可能适用于关节疾病以外的多种与年龄相关的疾病。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Arijita Sarkar et al. STAT3 promotes a youthful epigenetic state in articular chondrocytes. Aging Cell. 2023 Jan 13;e13773. doi: 10.1111/acel.13773.
