帕金森病（PD）是常见的神经系统退行性疾病之一，主要表现为运动功能障碍，严重影响患者的生存质量。
近些年来，帕金森病的发病率和患病率都有上升趋势。据统计，我国65岁以上人群患病率为1.7%，到2030年我国将有500万帕金森病患者【1】，会造成巨大的社会和医疗负担。因此，如何有效识别PD患者和降低PD发病风险，近年来成为许多科研人员的探讨热点。
此前有研究指出PD的发病可能与癫痫相关【2】，但机制尚未明确。另一方面，由于癫痫患者需要长期服用抗癫痫药物（AED），有人指出AED的使用，而非癫痫本身，可能直接增加特发型PD的发病风险，但这一猜想尚未得到基础或临床研究的支持。
(相关资料图)
近日，来自英国伦敦玛丽女王大学的Belete等人，在JAMA Neurology上发表了最新研究成果【3】。
他们采用病例对照研究方法，对比了UK Biobank数据库中PD组和对照组，发现抗癫痫药物（AED）处方与PD的发病风险增加80%相关（OR：1.80）。此外，他们还观察到处方数量增加和抗癫痫药物联用与更高的PD发病风险相关。
这一研究首次发现了常用AED和PD的关系，为AED能否引起特发型PD这一问题带来全新解答。
论文标题截图
Belete等人主要采用UK Biobank中的数据进行研究。UK Biobank是英国的一项大型队列研究，其中包括50多万人的健康数据。
本研究PD的诊断依据来自医院事件统计系统（HES）中的记录，其中包括一部分自述有PD诊断的患者。抗癫痫药物方面，他们主要关注四种在英国常用的药物：丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平和左乙拉西坦。
最终，1443名记录完整的PD患者被纳入PD组，在控制基线水平的条件下，8598名非PD受试者作为对照组。
两组患者AED的用药情况
研究者们主要采用巢式病例对照的方法，首先对比了两组患者服用AED以及癫痫诊断的情况。PD组中62人（4.3%）在诊断为PD之前有AED处方记录，对照组中则有211人有AED处方记录（2.5%）。PD组中被诊断为癫痫的患者共63人（4.4%），对照组为113人（1%）。
之后Belete等人分析了AED和PD之间的相关性。总体结果显示，服用任意AED的情况下患PD的风险为对照组的1.8倍（OR值为1.80）。单一药物层面，拉莫三嗪（OR值2.83）、左乙拉西坦（OR值3.02）和丙戊酸钠（OR值3.82）服用史均和PD发病风险明确相关，而卡马西平服用史与PD发病之间关系不能确定（OR值1.43，p=0.07）。
AED药物对PD发病风险的影响
研究者们分析了多种AED药物联用对于PD发病风险的影响。结果显示和服用单个AED相比，多种药物联用对PD的OR值显著升高。
此外，他们将患者的AED处方数量按百分位数划为四个范围，分析了AED处方数量变化对PD发病风险的影响，结果提示随着AED处方数量增加，OR值也逐渐增加。
上述结果提示服用AED种类和数量增加，对PD发病风险的影响越显著。
AED药物联用和处方数量对PD发病风险的影响
看到这里大家可能不禁会问：AED引起PD发病率升高是否和癫痫本身有关？在没有癫痫的情况下，AED是否还会影响PD的发病风险？
研究者们通过控制模型癫痫以及其他与癫痫相关的因素（年龄、性别）后，发现丙戊酸钠和PD发病风险的关系仍然明显。这一结果提示了AED，尤其是丙戊酸钠，与PD发病风险直接相关。
排除癫痫因素后，AED对于PD发病风险的影响
Belete等人同样对这一模型进行了敏感度分析。首先他们限制了AED处方到PD诊断的时间长度。分别排除诊断前1年、2年和5年的处方进行分析后，发现除卡马西平外，其余AED服用情况与PD发病风险之间仍显著相关。
不同时间范围内服用AED与PD发病风险之间的关系
之后，他们对PD患者的诊断加以限制，仅纳入HES中获得医生诊断的PD患者和曾服用过两种及以上治疗PD药物的患者，之后对这一部分患者进行AED的相关性分析。
和之前排除癫痫因素的情况类似，其他AED药物和PD发病的关系无法确定，但丙戊酸钠仍与PD发病风险显著相关。
限制PD患者范围情况下，AED与PD发病风险之间的关系
总的来说，本研究首次证实了服用AED会增加PD发病风险，且服用AED种类和数量越多，对PD发病风险的影响越明显。此外，限制模型中癫痫、服药时间长度和PD诊断的情况下，服用AED仍能显著增加PD的发病风险，其中相关性最强的是丙戊酸钠。这一发现为AED和特发型PD的关系提供了新的证据。
此研究不仅在临床上提示了AED与PD之前的关联，也将引起关于AED如何影响多巴胺传导通路的深入探讨，相关的基础研究可能打开对于PD发病机制的全新领域。让我们期待关于这一话题的更多研究成果。
参考文献：
1.中国帕金森病治疗指南（第四版），2020.
2.Simonet C, Bestwick J, Jitlal M, et al. Assessment of Risk Factors and Early Presentations of Parkinson Disease in Primary Care in a Diverse UK Population.JAMA Neurol. 2022;79(4):359-369.
3.Belete D, Jacobs BM, Simonet C, et al. Association Between Antiepileptic Drugs and Incident Parkinson Disease in the UK Biobank.JAMA Neurol. 2022;10.1001/jamaneurol.2022.4699.
