在过去的三十年里，精准肿瘤学的概念不仅从无到有，还让多种癌症的治疗迎来了历史性的变革，但能够像《我不是药神》中，帮助慢性髓细胞白血病（CML）患者实现长期生存的伊马替尼一样的药物，现在仍然寥寥可数。
而更高层面的癌症精准治疗，应该是在相应的疾病阶段，根据肿瘤的分子和免疫特征，为患者选择适合的抗肿瘤药物，做到这一点现在看来也还非常遥远，那么科学家和医生们该从哪些角度去破解难题呢？
近期，《自然评论·癌症》就刊发了一篇来自德国亥姆霍兹国家研究中心等机构学者的观点性文章（Perspective），这篇文章提出的“未来十年精准肿瘤学六大谜题”[1]，确实是未来癌症精准治疗发展的关键，一起来“读题”吧！
(资料图片仅供参考)
谜题1：治疗时机是否正确？
还是拿开头提到的伊马替尼治疗CML为例，发现CML中存在的BCR-ABL融合基因，以及伊马替尼作为靶向药已被成功研发，当然是这个成功案例的两大关键，但还有一个关键因素可能没被重视——治疗时机问题。
如果CML患者发展到急变期（Blast Crisis），那么即使用上伊马替尼治疗，患者中位总生存期（OS）也不足1年，这是因为疾病已发生所谓“克隆进化”（Clonal Evolution），出现BCR-ABL融合以外的驱动基因，改变了肿瘤生物学行为。
那么在其它实体瘤的靶向治疗中，会不会也是如此呢？毕竟各种靶向药物目前获批的适应证，大多是治疗晚期转移性患者，而且患者也往往会检出各种共突变，这些较晚出现的共突变可能就拖了靶向药的后腿，导致治疗无法实现长期缓解。
以非小细胞肺癌为例，各种共突变是非常复杂的课题（图片来源：Nature）
让靶向药物在疾病早期，也就是在肿瘤基因突变尚不复杂时介入治疗，面对的局面可能就完全不同了，或许能够复制伊马替尼的成功，但这就意味着在诊断过程中需要及早完善基因检测，同时也需要前瞻性临床研究提供充分的可行性证据。
谜题2：有害基因突变何时才会致癌？
众所周知，基因突变导致了正常细胞向癌细胞转化，以研究较多的结直肠腺瘤这一癌前病变为例，癌变往往起自单个抑癌基因突变，直至多个突变导致癌症，此外癌细胞过度生长和增殖、侵犯正常组织、免疫逃逸等行为也与突变有关。
但事实上在很多非癌症疾病中，也能见到许多熟悉的致癌/促癌突变，例如大名鼎鼎的TP53突变就存在于类风湿关节炎，对疾病的影响也完全不同于癌症，至于健康组织中存在的有害基因突变，那就更是数不胜数了。
因此有害基因突变是否导致细胞功能的改变，才是它们是否致癌/促癌的关键，临床医生们在作出治疗决策时，也要充分考虑到这一点，从而真正抓出导致癌症的关键治疗靶点。
谜题3：致癌突变是否存在组织趋向性？
最近几年抗癌治疗有所谓“不限癌症类型”靶向药的说法，比如靶向“钻石突变”NTRK，以及针对肿瘤突变负荷高（TMB-H）的免疫治疗，就是只要检出相应情况，不管患者的癌症发生在什么部位都能用药。
但这些批准是否有点操之过急呢？专家们在综述中举了一个反例，就是BRAF-V600E突变，BRAF抑制剂单独使用在黑色素瘤中有效，但到结直肠癌就是铩羽而归，因为EGFR介导的MAPK通路激活会很快导致耐药，所以BRAF抑制剂要与抗EGFR单抗（西妥昔单抗）一起使用，对结直肠癌效果才更好[2]。
因此用基因突变划分精准治疗时代的癌症类型，虽然是一种未来的思路，但也必须考虑靶向共突变的问题，但对一些极难寻找原发灶的癌症，基于检测结果选择精准治疗药物仍然很有价值。不过，某些基因突变也可能是特定癌症的“专属”特点，例如BCR-ABL融合就很少出现在CML以外的癌症中。
基因突变在不同组织来源癌症中的分布
谜题4：应该靶向哪部分肿瘤克隆？
从克隆进化的角度来看，治疗药物造成的选择压力，会使一部分癌细胞发生克隆性生长，从而导致治疗耐药和复发，但这也意味着如果基因检测发现相应的治疗靶点，可能也只会存在于这一小部分癌细胞当中，而不能代表整个肿瘤的状态。
为了尽可能地提高疗效，精准抗癌可能需要一次性靶向多类肿瘤克隆，或者是靶向不同肿瘤克隆所共有的基因突变/信号通路，但首先要把这些目标分别找出来，单细胞测序技术可能是实现这个目标的关键助力，针对多发转移灶也可尝试液体活检，另外联合治疗的毒性也需要考虑。
而靶向单一突变或单一克隆进行治疗，也可能会带来肿瘤内部一系列的动态改变，例如从竞争优势的角度而言，未被靶向的肿瘤克隆可能会加快生长，这会导致怎样的后果，还需要进一步明确；而等位基因突变频率较高的基因，可能对肿瘤生长的影响更大，是否更应优先作为治疗目标？这都有待研究证实。
治疗对肿瘤内克隆的影响
谜题5：临床医生应该如何了解患者？
患者的基因组背景对机体免疫状况、基因突变功能都有影响，那么对治疗应答和副作用有影响也是情理之中，然而目前学界对这一课题的理解，似乎还限于“特定癌症/携带特定突变的患者有XX特征”，例如ALK阳性肺腺癌最多见于年轻、女性、不吸烟的亚裔患者，但对背后的原因还不了解，更谈不上指导临床实践。
未来随着基因测序研究提供更多的信息，临床医生也需要从基因组层面了解每一例患者，例如患者所属的人种和地区癌症图谱，导致癌症的直接病因或饮食等生活方式因素对基因组的影响，以及患者个体的微生物状态及影响等。
谜题6：什么时候才适合使用免疫治疗？
免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂的作用机制和赫赫战功，相信也不用奇点糕再来复述一遍了，不过对免疫治疗如何起效，以及哪些患者更适合治疗，目前学界所知仍然不多，用肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达水平指导治疗，其实还显得相当粗糙。
以治疗TMB-H患者为例，一般认为大量基因突变产生的新抗原具有免疫原性，能被免疫细胞识别，然后免疫治疗来给T细胞的活性松绑，这样就能充分起效了，但也不是所有TMB-H患者都是如此，必然还有其它因素在发挥影响，得把它们都理清才行，另外专家们也推荐尽早使用免疫治疗，并尽量尝试靶免联合治疗。
小结
未来的癌症精准治疗，可能需要基于基因检测结果，为每位患者制定个性化的靶向联合治疗方案，或对最适的患者使用免疫治疗，这就需要对患者及肿瘤的基因表型和功能型进行详尽了解，同时克服检测和治疗费用的难题，另外攻破KRAS等难以成药的治疗靶点，也是下一步的当务之急。
参考文献：
[1]Wahida A, Buschhorn L, Fröhling S, et al. The coming decade in precision oncology: six riddles[J]. Nature Reviews Cancer, 2023, 23: 43-54.
[2]Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E–mutated colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(17): 1632-1643.
