2017年10月，FDA 批准了首款 CAR-T 细胞疗法上市，人类进入细胞治疗时代，CAR-T 细胞疗法在血液类癌症中取得了很好的临床效果。目前，已上市的几款 CAR-T 疗法都是使用的来自患者自身的自体 T 细胞，自体细胞疗法的优势在于能够在患者体内长时间发挥作用，且不产生排异反应，但该方法也存在着许多局限性，自体细胞疗法耗时长，一些急性白血病患者没有足够时间等待，此外，许多严重患者本身没有足够的 T 细胞用于工程化改造。因此，许多研究团队和公司开始致力于开发异体细胞疗法，异体细胞疗法的细胞来源更多样，可以是外周血、脐带血，以及人工诱导多能干细胞（iPSC）等等，该方法更容易批量生产，耗时更少，能够解决自体细胞疗法的多种局限。其中，诺奖得主、CRISPR 基因编辑技术奠基人之一的Jennifer Doudna创立的Caribou Biosciences便是其中的代表。2022年5月12日，Caribou Biosciences宣布，其开发的基于CRISPR 基因编辑的现货型 CAR-T 疗法CB-010，在治疗复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1期临床试验中效果积极。这也是Caribou首次公布人体临床试验数据。公布的数据显示，可评估的5名患者中，总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。截至目前，完全缓解的4名患者中，治疗后三个月仍然如此，最长的完全缓解记录为六个月。据悉，Caribou将在下个月举办的欧洲血液学协会（EHA）年会上进一步公布详细数据。CB-010疗法是一款基于 CRISPR 基因编辑的同种异体抗 CD19 CAR-T 细胞疗法。使用Caribou专有的chRDNA技术进行基因编辑，chRDNA，即 CRISPR 杂合 RNA-DNA 技术，相比于CRISPR-Cas9 ，chRDNA 具有高度特异性和更低的脱靶编辑水平，可实现多重基因编辑，包括多重基因插入。CB-010疗法进行了3个方面的基因编辑：1、将CD19CAR 位点特异性敲入 T 细胞；2、敲除TRAC基因（T细胞受体α恒定区），敲除后，T 细胞表面的 T 细胞受体（TCR）被清除，可避免移植物抗宿主反应（GvHD）；3、敲除编码PD-1的基因，提高 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的持久性。据悉，这也是首个临床研究中的敲除 PD-1 的同种异体 CAR-T 细胞疗法。Caribou Biosciences的 CEORachel Haurwitz表示，目前已经获得 FDA 批准上市的3款 CD19 -CAR-T细胞疗法（吉利德的Yescarta、BMS 的 Breyanzi、诺华的 Kymriah），总缓解率在50%-70%，完全缓解率在30%-50%。而 CB-101的这两项数据分别是100%和80%。此外，CB-101还有一个优势，就是给药剂量远低于上述三款 CAR-T 细胞疗法，这可能会更安全。Rachel Haurwitz表示，CB-101 治疗后没有出现移植物抗宿主反应（GvHD），观察到的大多数不良事件是1级或2级，在治疗的前28天内，在6名患者中的3名中观察到了更严重的3级和4级事件，但他们在接受治疗39小时内恢复，总体来说，CB-101耐受性良好。基于这些初步临床数据，Caribou 计划进入剂量递增阶段，此次的6名患者输注的是4000万个 CAR-T 细胞，下一个队列将进行 8000万个 CAR-T 细胞的输注。
