肝脏是三大营养素（即糖、脂质和蛋白质）代谢的关键器官。各种肝脏疾病，包括肝细胞癌（HCC），都与代谢异常有关。HCC也就是人们常说的原发性肝癌，是肝癌的一种。值得注意的是，全球HCC的发病率正在迅速增加，这部分是由于肥胖症的流行和随后的代谢相关脂肪肝（MAFLD）的发展和进展。新生脂肪生成（DNL）升高是MAFLD和癌症发展的关键因素，因此，找到更有效的脂肪酸合成靶标尤为重要。学者们发现，去泛素化酶（DUBs）的失调与细胞脂质代谢密切相关，对促进癌症的发展起着关键作用。USP家族是一个定义明确的去泛素化酶亚家族，其成员USP22是一种癌症标志性基因，在多种癌症中高度表达。然而，USP22能否调节脂肪生成，以及尚未确定。
近日，发表在Nat Commun上的一篇题为“USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma”的研究性论文，确定了一种USP22调节的脂肪发生机制及其与肝癌发展的相关性，并为通过USP22抑制治疗性靶向脂肪发生提供了方向。
在本研究中，研究人员利用高通量代谢组学检测了10对HCC和邻近正常组织中的差异性改变代谢物，发现脂质组内容物在HCC组织中显著上调。他们根据癌症基因组图谱（TCGA）数据库对USPs进行了生物信息学分析，发现USPs的异常表达与HCC预后不良高度相关。总之，USP22的高表达可能与HCC中脂质和脂质样代谢物的异常上调有关，但USP22在HCC脂质代谢中的具体作用尚不清楚。
为了确定USP22在HCC中的具体作用，研究人员首先分析了癌症细胞系百科全书，发现在40种肿瘤类型的1457个人类癌症细胞系中，USP22在肝癌细胞中的表达量排在第九位。研究证明， USP22在脂质含量的积累中起关键作用，并可能促进HCC细胞中脂肪酸的从头合成。USP22在HCC脂质积累和肿瘤发生中起重要作用。为了研究脂肪酸合成中的关键酶是否受到HCC细胞中USP22的影响，他们进行了高通量RNA测序分析，探索了USP22与HCC组织中关键脂肪酸代谢酶之间的相关性。
结果表明，USP22通过增加HCC中ACC和ACLY的表达而不是抑制脂肪酸降解来促进脂质组的积累。他们发现，USP22能促进新的脂肪酸合成，并有助于HCC的致瘤性，然而在体内致瘤实验中，这种致瘤性通过抑制PPARγ、ACLY或ACC的表达得到抑制。在HCC中，USP22的高表达与PPARγ、ACLY或ACC的表达呈正相关，并与预后不良有关。
图 高USP22表达的人HCC中异常的脂质代谢
总之，该研究确定了一个USP22调节的脂肪生成机制，该机制涉及HCC肿瘤发生中的PPARγ-ACLY/ACC轴，并为通过USP22抑制脂肪生成的治疗目标提供了理论依据。
参考文献：Ning, Z., Guo, X., Liu, X.et al.USP22 regulates lipidome accumulation by stabilizing PPARγ in hepatocellular carcinoma.Nat Commun13,2187 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29846-9
