近日，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头开展的ORIENT-15研究结果在全球著名四大顶级医学期刊之一的《英国医学杂志》(British Medical Journal)[1]上刊登发表。该研究结果显示[2]，信迪利单抗联合化疗一线治疗局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，显著改善全人群和PD-L1 CPS≥10人群总生存期（OS），且获益不受PD-L1表达水平影响。同时，该联合方案显著延长全人群和CPS≥10人群的PFS，显著提高客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），延长缓解持续时间（DoR），安全性可控，生活质量改善，为晚期食管鳞癌的治疗提供全新一线标准治疗选择。
文章发表截图
中国专家牵头国际多中心研究，砥砺探索食管鳞癌中国新方案
鳞状细胞癌是亚洲人群食管癌的主要病理亚型，约占所有病例的90%[3,4]，且全球超过一半的食管鳞癌发生在中国[5]。晚期转移性食管鳞癌患者一线治疗方案主要是含铂双药化疗，其中铂类药物联合紫杉醇是中国临床实践中常用的化疗方案，而其他国家首选铂类联合5-氟尿嘧啶[6,7]。然而接受含铂双药一线化疗的局部晚期/复发/转移性食管鳞癌患者，中位总生存期一直无法突破12个月[8-10]。食管鳞癌患者迫切需要更加有效的一线治疗策略。
ORIENT-15研究是一项比较信迪利单抗联合化疗（顺铂+紫杉醇/5-氟尿嘧啶，TP/CF）与安慰剂联合化疗（顺铂+紫杉醇/5-氟尿嘧啶，TP/CF）一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌患者的随机、双盲、国际多中心、Ⅲ期临床研究，由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，共有全球79家中心参与。
研究leading PI简介
方案设计独到考量，不同化疗方案由研究者自主选择
ORIENT-15入组患者为经组织学证实的不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC；不适合根治性手术或根治性同步放化疗；既往无全身治疗（新辅助/辅助化疗或根治性放化疗后>6个月疾病进展）的患者。受试者按1:1随机分配到试验组或对照组，分层因素包括PD-L1表达水平、ECOG评分、是否肝转移和化疗方案的选择等。受试者分别给予信迪利单抗或安慰剂联合化疗（化疗方案由研究者在TP和CF之间选择），每三周为一个周期，化疗最多使用六个周期；信迪利单抗或安慰剂可继续治疗至疾病进展、不可耐受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、撤回知情同意、失访或死亡，且最多治疗24个月（图1）。
图1. 研究设计
ORIENT-15主要研究终点为全人群和PD-L1阳性（CPS≥10）人群的总生存期（OS）。次要研究终点为ORR、PFS、DCR、DoR和安全性。探索性研究终点为：健康相关生活质量。
出色数据达到双终点，信迪利单抗+化疗为全人群带来生存新获益
自2018年12月至2021年4月，共1033例患者参加筛选，659例患者被分配至信迪利单抗组（n=327）或安慰剂组（n=332）。
OS是反映晚期食管鳞癌生存获益的金标准，ORIENT-15研究达到了双主要研究终点——全人群和CPS≥10人群OS均显著获益。在全人群中，信迪利单抗联合治疗组的中位OS达到16.7个月，远远优于双药化疗组的12.5个月（HR=0.63），死亡风险降低了37%（图2）。全人群1年OS率分别为64% vs. 52%，2年OS率分别为39% vs. 16%。
在PD-L1 CPS≥10的患者中，两组的中位OS分别是17.2个月 vs. 13.6个月，死亡风险降低了36%左右（图2）。在全人群和PD-1 CPS≥10人群中， OS曲线均早期分离，并在长期随访中保持稳定，显示信迪利单抗联合化疗能带来长期OS获益。
图2. 总生存（OS）
亚组分析显示，无论PD-L1表达水平，所有患者OS均显著获益，研究结果证实使用信迪利单抗联合化疗可以显著延长患者生存，且不受PD-L1表达水平影响（图3）。此外，研究涵盖两种食管鳞癌常用化疗方案，证明信迪利单抗联合不同化疗方案的普遍适用性。
图3. OS亚组分析
此外，信迪利单抗联合化疗也可显著延长全人群和CPS≥10人群的PFS获益，降低患者的疾病进展风险（图4）。结果表明，信迪利单抗与化疗联合治疗显著改善了全人群的PFS（7.2 vs. 5.7个月，HR=0.56）和CPS≥10人群的PFS（8.3 vs. 6.4个月，HR=0.58）。信迪利单抗联合化疗对比化疗组全人群6个月PFS率分别为63% vs. 49%，1年PFS率分别为38% vs. 15%。也就是说在治疗1年后，仍然有接近40%的患者处于疾病无进展状态，对比化疗组几乎翻倍。
图4. 无进展生存（PFS）
在全人群中，信迪利单抗联合化疗组整体客观缓解率（ORR）达66.1%，相较于化疗组ORR 45.5%，提高了20.6%；中位缓解持续时间（DoR）长达9.7个月，与化疗组相比延长了2.8个月（图5）。
图5. 缓解持续时间（DoR）
ORIENT-15研究中信迪利单抗联合化疗组的整体安全性可控，两组3级以上治疗相关不良事件发生率相当（60% vs. 55%）。根据QLQ-C30的GHS/QoL量表，信迪利单抗联合化疗相较于单纯化疗生活质量恶化风险降低20% （中位至症状恶化时间：9.7 vs. 5.6个月，HR=0.81 [95%CI: 0.64-1.02], P=0.07）。健康相关生活质量分析显示，信迪利单抗联合化疗组生活质量更佳。
综上所述，无论PD-L1表达水平如何，信迪利单抗联合化疗（TP/CF）与安慰剂联合化疗相比，在局部晚期、复发或转移性食管鳞癌患者中显著延长了OS，改善了PFS，提高了总缓解率，且安全性可控。信迪利单抗联合化疗可以成为局部晚期、复发或转移性食管鳞癌新的一线标准治疗。
沈琳教授高度点评ORIENT-15研究：专家携手铸就中国肿瘤学领域新成绩！
“ORIENT-15研究不同于其他研究，它是首个由中国专家引领的免疫联合化疗一线治疗食管鳞癌的国际多中心临床研究，试验设计上涵盖两种化疗方案，研究者可自主决定化疗配伍方案。
这项研究由于科学严谨的试验设计、对晚期食管鳞癌患者明确的临床获益作为中国第一且唯一研究入选“2021年ESMO改变实践的11项突破性临床研究”，也是唯一入选的食管癌临床研究。这是中国肿瘤学领域的重大成就。
此次ORIENT-15研究的全文被国际著名医学期刊BMJ收录，进一步证明中国的创新研究获得全球认可，意味着中国专家发起的全球研究已经具备国际一流水平，这是众多中国专家共同努力的结果，也是中国医学科研领域的重大胜利，必将为广大晚期食管癌患者带来生命延续的福音。”
引用文献
[1] https://www.bmj.com/
[2]Zhihao L, Junye W, Yongqian S, et al. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ 2022;377:e068714.
[3] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
[4] Arnold M, Ferlay J, van Berge Henegouwen MI, Soerjomataram I. Global burden of oesophageal and gastric cancer by histology and subsite in 2018. Gut 2020; 69: 1564-71.
[5] The global, regional, and national burden of oesophageal cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5: 582-97.
[6] Ajani JA, D"Amico TA, Bentrem DJ, Chao J, Pluchino LA. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J NATL COMPR CANC NE 2019; 17: 855-83.
[7] Muro K, Lordick F, Tsushima T, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic oesophageal cancer; a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol 2019; 30: 34-43.
[8] Ilson DH, Forastiere A, Arquette M, Costa F, Heelan R, Huang Y, Kelsen DP. A phase II trial of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced carcinoma of the esophagus. Cancer J. 2000 Sep-Oct;6(5):316-23.
[9] Kim JY, Do YR, Park KU, Kim MK, Lee KH, Bae SH, Ryoo HM, Baek JH, Song HS. A multi-center phase II study of docetaxel plus cisplatin as first-line therapy in patients with metastatic squamous cell esophageal cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 May;66(1):31-6.
[10] Hiramoto S, Kato K, Shoji H, Okita N, Takashima A, Honma Y, Iwasa S, Hamaguchi T, Yamada Y, Shimada Y, Boku N. A retrospective analysis of 5-fluorouracil plus cisplatin as first-line chemotherapy in the recent treatment strategy for patients with metastatic or recurrent esophageal squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol. 2018 Jun;23(3):466-472.
