慢性肾脏病(CKD)的定义是肾功能的进行性恶化，最终导致肾功能衰竭。这种恶化的主要原因被认为是进行性肾小管间质纤维化和慢性缺氧之间的“恶性循环”。在慢性肾脏病中，缺氧增加导致随后的上皮细胞凋亡，诱导炎症和氧化应激，继而激活肾小管间质纤维化。
继而，肾小管间质纤维化损害肾小管周围毛细血管(PTCs)，减少对肾小管和间质细胞的氧气供应，从而加重缺氧。这一被广泛接受的CKD机制暗示了潜在的治疗策略来阻断进行性纤维化和慢性缺氧之间的循环，例如通过重建肾血管来促进血液供应。
目前，尚无有效的治疗方法完全阻止或逆转CKD的进展，其关键特征是肾小管周围毛细血管(PTCs)丢失导致间质纤维化，而具有组织修复活性的髓源性生长因子(MYDGF)则激发了其治疗潜力。然而，极短的循环寿命(15分钟)限制了它的应用。
图片来源: https://doi.org/10.1111/bph.15851
近日，中国药科大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Mucin-fused myeloid-derived growth factor (MYDGF164) exhibits a prolonged half-life and alleviates fibrosis in CKD”的文章，这项研究是利用hCD164串联重复区域作为货物蛋白来改善治疗蛋白的药代动力学的第一个成功例子。该研究结果也提示MYDGF164在减轻慢性肾脏病肾纤维化方面的潜力。
在本研究中，研究者选择人CD164的串联重复区域作为载体与MYDGF融合，并研究其生物物理和药代动力学的变化。在人脐静脉内皮细胞中验证了MYDGF164的生物活性，并在HK-2细胞中进行了活性评估。然后，研究者研究了它在单侧输尿管梗阻(UUO)治疗的小鼠和腺嘌呤诱导的CKD大鼠中的疗效。
该研究发现用唾液酸聚糖对MYDGF164进行了密集的修饰，提高了其对血清蛋白水解酶的抗性，增大了流体力学半径。MYDGF164的半衰期明显延长。MYDGF164保持了原有的细胞增殖、抗凋亡和小管生成活性。它通过磷酸化MAPK1/3选择性地刺激内皮细胞和上皮细胞的增殖。
MYDGF164可减轻UUO小鼠和腺嘌呤诱导的CKD大鼠的毛细血管稀疏、缺氧、肾纤维化和肾小管萎缩。此外，MYDGF164还恢复了腺嘌呤诱导的CKD大鼠的肾功能，恢复了正常化的肌酐和尿素水平。组织病理学和免疫组化结果显示，MYDGF164的保护作用与其细胞增殖、抗凋亡和血管生成活性有关。
MYDGF164可改善CKD大鼠肾脏损害
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综上所述，研究者设计了一个融合蛋白MYDGF164，它包含一个全长的MYDGF和hCD164的TR区。这种高度糖化和唾液酸化的蛋白质改善了药代动力学，保持了细胞保护和增殖活性，并在保护和修复肾损伤方面显示出治疗潜力。
这些证据表明MYDGF164在CKD的基于蛋白质的治疗中是一个有前途的候选药物。此外，以粘蛋白的tR区为载体的融合技术还可以应用于其他治疗蛋白，以期在未来改善药代动力学。（生物谷 Bioon.com）
参考文献
Pei Du et al. Mucin-fused myeloid-derived growth factor (MYDGF164) exhibits a prolonged half-life and alleviates fibrosis in CKD. Br J Pharmacol. 2022 Apr 7. doi: 10.1111/bph.15851.
