为何男性更易患癌且往往结局更差？华人团队揭示，雄激素是幕后黑手

患有非生殖系统癌症的患者，如膀胱癌和肝癌等等，在发病率、进展、对治疗的反应和生存结果方面存在着显著差异，具体取决于患者的性别。在几乎所有情况下，男性患者的预后和结果都更差。据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）的数据，2020年全球新发癌症病例中男性为1006万例，女性为923万例；2020年全球癌症死亡病例中男性为553万例，女性为443万例。这些差异用吸烟、职业暴露等已知的风险因素无法完全解释，再考虑到女性比男性平均寿命长数年，因此，男女在癌症的发病和预后方面的实际差异更大。而这种现象及其背后的原因几十年来一直困扰着科学界。CD8+ T 细胞具有消除恶性细胞的巨大潜力，它们通过识别不同的抗原来杀伤肿瘤细胞，然而，在持续的抗原刺激下，CD8+ T细胞通常会在肿瘤微环境中丧失功能，即T 细胞耗竭（T Cell Exhaustion）。重要的是，耗尽的 CD8+ T 细胞在表型上是异质的，具有不同程度的功能缺陷。肿瘤微环境中的 T 细胞耗竭可能受到多种因素的影响，例如调节性 T 细胞、抑制性细胞因子、免疫检查点受体和配体、代谢等等，但性激素对肿瘤微环境中的 T 细胞的影响目前还知之甚少。2022年4月14日，俄亥俄州立大学Li Zihai和哈佛大学医学院Li Xue等人在ScienceImmunology期刊发表了题为：Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer的研究论文。该研究调查了男性和女性在非生殖系统起源的癌症之间的肿瘤免疫反应差异，发现并揭示了雄激素促进 CD8+ T细胞耗竭，从而导致肿瘤细胞更快生长。阻断雄激素-雄激素受体信号轴，能够重塑肿瘤微环境，有利于效应 T 细胞分化并增强 PD-1 免疫检查点抑制剂的治疗效果。这项具有里程碑意义的发现，突出了雄激素介导的CD8+ T 细胞功能障碍在癌症中的促进作用，提示了性别差异在健康和疾病中的作用，为癌症免疫治疗提供了新的方向。该研究的通讯作者、俄亥俄州立大学LiZihai教授表示，总的来说，这些发现突出了雄激素介导的癌症中 CD8+ T 细胞功能障碍的促进作用，对解决癌症治疗中的性别差异具有重要意义。LiZihai（左），Li Xue（右）雄激素（Androgen）是雄性体内含量较高的性激素。这项研究表明，来自雄性受试者（包括人类和小鼠）癌症的 CD8+ T 细胞更有可能具有抗肿瘤免疫功能减弱的特征，也就是所谓的T 细胞耗竭（T Cell Exhaustion）。接下来，研究团队进行了小鼠模型实验，分别是野生型的雌性（XX染色体）和雄性（XY染色体），以及性别反转的雌性（XY染色体，敲除Sry基因）和雄性（XX染色体，敲入Sry基因）。实验结果表明，不管是野生型雄性还是性别反转后的雄性，肿瘤生长都更快。这表明T 细胞耗竭的性别差异是由雄激素介导的，而不是由性染色体介导的。注：Sry基因是位于Y染色体上的性别决定基因，敲除Sry基因的雄性（XY染色体）会性别反转为雌性（发育出雌性生殖系统），而敲入Sry基因的雌性（XX染色体）会性别反转为雄性（发育出雄性生殖系统）。接下来，研究团队进一步揭示了背后的机制，具体来说，雄激素受体（AR）直接调控转录因子Tcf7（由TCF1基因编码），Tcf7 是调控 CD8+ T 细胞活性和功能的关键转录因子。因此，雄激素信号通过调控 Tcf7介导 CD8+ T 细胞功能障碍，导致肿瘤生长更快和结果恶化，从而导致癌症免疫反应中的性别差异。研究团队还证明了，使用雄激素受体抑制剂或雄激素剥夺疗法（ADT），都能够显著增强 PD-1 免疫检查点抑制剂的疗效。总的来说，该研究首次证明雄激素信号转导直接调控 Tcf7 并诱导 CD8+ T细胞耗竭，而且，仅在 CD8+ T细胞中阻断雄激素受体，就可以让雄性小鼠与雌性小鼠一样抵御癌症，还能增强 PD-1 抑制剂疗效。鉴于 CD8+ T 细胞在癌症免疫治疗中的核心作用，这项研究发现，一定程度上揭开了男性在癌症发病率和死亡率方向的差异的原因，为癌症免疫治疗开辟了新的方向。